El papel de la glucolipotoxicidad en las complicaciones renales del síndrome metabólico

  1. Martínez García, Cristina
Dirigée par:
  1. Gema Medina-Gomez Directeur/trice
  2. Adriana Izquierdo Lahuerta Directeur/trice

Université de défendre: Universidad Rey Juan Carlos

Fecha de defensa: 20 décembre 2013

Jury:
  1. Manuel Ros Pérez President
  2. Angela María Martínez Valverde Secrétaire
  3. Ricardo José Bosch Martínez Rapporteur
  4. Sergio Rodríguez Cuenca Rapporteur
  5. Carlos Guillén Viejo Rapporteur

Type: Thèses

Teseo: 360897 DIALNET

Résumé

Los individuos con Síndrome Metabólico (SM) tienen un alto riesgo de desarrollar enfermedad renal crónica (ERC) mediante mecanismos que aún no están del todo claros. La obesidad y diabetes inducen efectos glucolipotóxicos en órganos metabólicamente relevantes. Actualmente se está debatiendo sobre el papel de la glucolipotoxicidad en la etiología de la patología renal asociada al SM. Con el objetivo de estudiar el papel de la glucolipotoxicidad en la etiología de la ERC se utilizó el modelo murino POKO (doble knockout (KO) para Ppar¿2 y Leptina); obteniendo mediante el cruce del ratón knockout deficiente en Ppar¿2 (PPAR ¿2KO) con el ratón obeso knockout deficiente de leptina (ob/ob). Previamente se había demostrado que el ratón POKO las 4 semanas de edad presentaba hiperfagia, resistencia a la insulina (RI), hiperglucemia, dislipemia, y fallo pancreático a la edad de 16 semanas. El fenotipado metabólico modelo POKO permitió estudiar los cambios estructurales y funcionales que ocurrieron a nivel renal. En esta tesis se muestra que el modelo POKO es un modelo murino de daño renal acelerado a causa de los altos niveles de glucosa y lípidos y de la acumulación lipídica. De forma similar a los a los ratones (ob/ob), los ratones POKO exhibieron un aumento de la excreción urinaria de albúmina/creatinina y un aumento de la tensión arterial a las 4 semanas de edad. No obstante, mostraron un aumento significativo en el índice de hipertrofia renal asociado a un aumento en la expresión de la proteína ¿p27¿^Kip1 en comparación con los ratones (ob/ob). Además, el riñón del ratón POKI mostró alteraciones en el metabolismo glucídico y lipídico y daño a nivel glomerular. A este nivel se observó un aumento en marcadores de inflamación, como la proteína quimiotrayante de monocitos-1 (MCP-1) y fibrosis, como la proteína relacionada con la prathormona (PTHrP) y el factor de crecimiento transformante ß (TGF- ß) en comparación con los ratones (ob/ob). Además a esta edad ya existían indicios de RI al mostrar una falta de respuesta a la fosforilación de Akt tras una estimulación con insulina. A las 12 semanas de edad, el daño renal estaba completamente establecido. Estos datos sugieren que en el ratón POKI, el daño renal se acelera debido a los efectos de la glucolipotoxicidad. En los últimos años, existen evidencias que sugieren que la acumulación renal de lípidos conduce a daño a nivel glomerular, y más concretamente, produce disfunción de los podocitos. El objetivo de la segunda parte de este estudio fue analizar los mecanismos que subyacen en este proceso de lipotoxicidad en podocitos, células claves en el mantenimiento de la integridad de la barrera de flitración glomerular. Con este propósito se cultivaron podocitos condicionales inmortalizados de ratón tratados con diferentes dosis de ácido palmítico (AP) (100, 500 y 750µM) durante 24 h. El tratamiento con AP produjo una acumulación intracelular de gotas lipídicas y alteraciones del metabolismo glucídico y lipídico. Dicha acumulación condujo a una inflamación asociadad a un incremento de la interleuquina 6 (IL-6), de la MCP-1 y del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-¿). El AP también aumentó la fosforilación en Serina 307 del sustrato del receptor de insulina 1 (IRS-1) y produjo una falta de respuesta a la fosforilación de Akt en presencia de insulina. Además, este ácido graso (AG) provocó estrés de retículo endoplásmico (RE), así como una desestructuración del citoesqueleto de actina. Estos resultados sugieren que el AP produce efectos lipotóxicos en los podocitos que podrían contribuir a la disfunción renal asociada al desarrollo del SM.