Nuevos complejos ciclopentadienilo de titanio (IV) con ligandos quirales amino-oxima como potenciales agentes anticancerígenos

Abstract

La aplicación de los complejos metálicos como fármacos antitumorales comenzó con el descubrimiento de la acción anticancerígena de [PtCl2(NH3)2], conocido como cis-platino y utilizado actualmente en el tratamiento clínico de un buen número de enfermedades tumorales. Debido a los inconvenientes encontrados en cis-platino (desarrollo de resistencias, escasa selectividad), la investigación de nuevos complejos metálicos con propiedades antitumorales mejoradas es especialmente interesante. Durante los últimos años, se han desarrollado y estudiado una gran variedad de especies con potencial acción farmacológica, entre los más importantes, complejos de Ru, Ti y Au, entre otros [1]. En este contexto, es importante destacar el papel de los ligandos unidos al centro metálico, ya que éstos intervienen en la actividad del complejo final. En concreto, los sistemas que poseen grupos oxima (=N-OH) han mostrado interesantes efectos biológicos. Además, su versatilidad en la coordinación al metal de forma mono-, (kN,kO), o di-hapta, (k 2NO), puede ayudar a estabilizar el centro metálico en medios fisiológicos. Así, se ha demostrado que complejos de Pt(II), Rh(III) e Ir(III) con ligandos oxima muestran interesantes propiedades antitumorales e interaccionan con el ADN de forma distinta a cis-platino [2,3]. Nosotros presentamos ahora la síntesis y el estudio de una nueva familia de compuestos ciclopentadienilo de titanio que contienen ligandos quirales amonio- o amino-oximato de fórmula general [(ɳ5 - C5H5)Ti(RNHHCl,NO)Cl2] (R = Ph1a, Bn1b, 2-pic1c) y [(ɳ5 -C5H5)2Ti(RNH,NO)Cl)] (R = Ph2a, Bn2b, 2- pic2c). El comportamiento frente a la hidrólisis de estos nuevos complejos metálicos se ha estudiado a diferentes pH mediante espectroscopia de 1H-RMN. Presentamos también el estudio in vitro de citotoxicidad, adhesión a colágeno y migración celular en la línea celular de cáncer de próstata independiente de andrógenos PC3. Los derivados 2b y 2c presentan una mayor actividad que la utilización aditiva de sus correspondientes precursores, indicando un efecto sinérgico. La citotoxicidad de 2b y 2c se ha evaluado también en líneas celulares humanas de cáncer renal (Caki-1), cáncer de colon (DLD-1) y cáncer de mama triple negativo (MDA-MB-231) con resultados prometedores. El compuesto 2c presenta cierta selectividad en cáncer renal cuando se compara su actividad en una línea celular no tumoral de riñón (HEK-293T). Los compuestos 2b y 2c favorecen la activación del mecanismo de muerte celular por apoptosis en la línea de cáncer renal Caki-1. Además, se han realizado experimentos de electroforesis en gel para estudiar las interacciones de los nuevos compuestos con ADN de plásmido (pBR322), mostrando que los derivados de Ti(IV) no interaccionan con el ADN o su interacción es muy débil en condiciones fisiológicas. 1. G.N. Kaluderovic, R. Paschke.2011.Anticancer metallotherapeutics in preclinical development.Curr. Med. Chem. 18(31): 4738-4752. 2. S. Wirth, C. J. Rohbogner, M. Cieslak, J. Kazmierczak-Baranska, S. Donevski, B. Nawrot, I. P. Lorenz.2010. Rhodium(III) and iridium(III) complexes with 1,2-naphthoquinone-1-oximate as a bidentate ligand: synthesis, structure, and biological activity. J. Biol. Inorg. Chem. 15(3):429-440. 3. Y. Y. Scaffidi-Domianello, A. A. Legin, M. A. Jakupec, V. B. Arion, V. Y. Kukushkin, M. Galanski,B. K. Keppler. 2011. Inorg. Chem. 50(21):10673-10681.