Reacciones de metátesis e hidrotiolación como herramientas sintéticas para la obtención de compuestos con interés biológico

Resumen

Esta Tesis se centró en el estudio de la reactividad de sistemas insaturados, tanto de alquenos como de alquinos, con el propósito de obtener sistemas más complejos con interés biológico. Para ello, se emplearon las reacciones de metátesis e hidrotiolación como etapas clave de este estudio. En la primera parte, se realizó un estudio pormenorizado de la reacción de metátesis sobre sistemas 7-azabiciclo. Se llevó a cabo la reacción de metátesis de reorganización de anillo (RRM) sobre diversos N-acil-7-azanorbornenos-1-sustituídos en diferentes condiciones de reacción para obtener lactamas bicíclicas y un nuevo sistema espirocíclico, con subestructuras de pirrolizidina, indolizidina y pirrol[1,2a]azepina. En la segunda parte, se aplicó la reacción de metátesis cruzada (CM) para obtener una familia de neoglicoaminoácidos con un espaciador, generado en el propio proceso de metátesis, que se empleó para separar la parte carbohidrato del residuo aminoácido. El análisis conformacional de estos derivados mostró la elevada flexibilidad de la parte carbohidrato en comparación con la mayor restricción en la disposición espacial de estos carbohidratos en los glicoaminoácidos naturales. Ante la imposibilidad de emplear la metodología anterior con derivados de N-acetil-D-galactosamina (GalNAc), se decidió generar el espaciador empleando la reacción de hidrotiolación tanto sobre alquenos (TEC) como sobre alquinos (TYC). En función de los materiales de partida empleados, el compuesto final puede presentar uno o dos carbohidratos en la cadena lateral del aminoácido. Posteriormente, estos neoglicoaminoácidos fueron incorporados a un epítopo de reconocimiento de una glicoproteína tipo mucina (MUC1) con la secuencia APDTRP. Los carbohidratos unidos al esqueleto peptídico no fueron capaces de fijar una determinada conformación tal y como se desprende de los estudios conformacionales realizados. Además, se llevaron a cabo estudios de afinidad entre lectinas y neoglicoconjugados con un único carbohidrato, mostrando que los nuevos compuestos elongados presentaban un comportamiento similar al del epítopo natural de serina. Por último, se logró elucidar la estructura de rayos X del estado asociado de uno de los glicopéptidos con el fragmento scFv del anticuerpo SM3