Farmacocinética poblacional de la gentamicina en neonatos

Zusammenfassung

OBJETIVOS 1,- Determinación de los parámetros farmacocinéticos poblacionales de la gentamicina en una población de 500 neoatos neonatos ingresados en el Hospital Severo Ochoa de Leganés (Madrid). 2,- Establecimiento de los factores fisiopatológicos con mayor influencia sobre estos parámetros farmacocinéticos. 3,- Propuesta de un esquema de dosificación que, basado en las características específicas individuales, optimece la eficacia y seguridad del tratamiento. MATERIAL Y MÉTODOS La determinación de los parámetros farmacocinéticos poblaciones se realizó mediante el método estándar en dos etapas (STS) y mediante el método no lineal de efectos mixtos (NONMEM). La influencia de los factores fisipatológicos se estableció mediante métodos de regresión. La validación de los modelos se realizó mediante el estudio de los errores de predicción. RESULTADOS Por el método STS se establecen modelos poblacionales para el aclaramiento sistémico de gentamicina Clg que incluyen los descriptores clínicos de uso más habitual (Edad gestacional EG, Edad postnatal EPN, peso PES y aclaramiento de creatinina Llcr). La variabilidad interindividual asociada a este parámetro disminuye desde un valor inicial, sin predictores, del 36% a valores entre 25 y 28% en los modelos finales. En los modelos poblacionales del parámetro volumen de distribución, solo se pueden introducir las variables EG y PES. Por el método NONMEM y modelo monocompartimental, se identifican como variable de mayor influencia en el parámetro volumen de distribución la EG. Como variables que determinan el Clg se identifican el PES, la EG, la EPN y el clcr. Los errores interindividuales como el error residual se ajustan a modelos aditivos, tomando valores comprendidos entre el 10 y el 25%. Al considerar una distribución bicompartimental de la gentamicina con el programa NONMEM, se consigue una mejora significativa en la bondad de ajsute de los datos experimentales, disminuyendo las variabilidades inter e itnraindividual hasta valores próximos al 12%. Con este modelo de distribución, se ha comprobado el apgar 5' ó la administración de aminas simpaticomiméticas, influyen en el parámetro Clg. La utilización de más de 3 predictores no conlleva una mejora significativa en la precisión y la exactitud de la predicción poblacional. En la predicción bayesiana, la información disponible del neonato durante el tartamiento (Cvalle y Cpico) influye en mayor medida que la introducción de posibles descriptores clíncios. Al contrastar los métodos de estimación poblacional, STS y NONMEM, los resultados indican la validez y proximidad de mabos métodos, sin que existan diferencias significativas, entre estos, en la predicción "a priori". Con respecto a la predicción "a posteriori" se manifiesta una mejor estimación del valor de Cmax, a partir de los modelos NONMEM