Síntesis de productos de interés farmacológico utilizando nuevas reacciones de heterociclación en alenas y alquinos catalizadas por sales de metales de transición

Resumen

El objetivo general de la presente Tesis Doctoral es el desarrollo de nuevas metodologías sintéticas basadas en procesos de ciclación o reagrupamiento de alenos y alquinos con un centro nucleófilo en su estructura con el fin de preparar diferentes estructuras con potencial interés biológico. En este sentido, el trabajo puede dividirse en tres bloques principales 1 El estudio de la regioselectividad de los procesos de ciclación en alenos resulta interesante, ya que en este grupo funcional son posibles cuatro modos de ciclación. Por ello, se han investigado diferentes procesos de heterociclación de alenoles mediados por metales que minimizaran los problemas de regioselectividad. En primer lugar se estudiaron las reacciones de heterociclación con acoplamiento cruzado catalizadas por paladio de alenoles con otro tipo de sustratos, por tratarse de procesos que permiten la introducción de interesantes funcionalidades. De este modo se logró tanto la síntesis de derivados espirocíclicos de Blactama como de dihidropiranos funcionalizados. En segundo lugar, se investigaron las reacciones de ciclación de alenil carbamatos catalizadas por oro, que dieron lugar a rutas selectivas de síntesis de 1,3oxazinan2onas y 1,3oxazin2onas controlando la temperatura de la reacción. Además, se llevaron a cabo diferentes reacciones con bisalenoles, en concreto una reacción de carbociclación catalizada por paladio que permitió la síntesis de biscarbazoles; y una síntesis en tres pasos de macrociclos mediante bisalenilación, bisciclación con oro o paladio y metátesis catalizada por carbenos de rutenio. Por último, se llevó a cabo un estudio de la regioselectividad en la ciclación de un aminoBhidroxialeno con diferentes catalizadores. 2 El desarrollo de métodos de síntesis partiendo del anillo de 2azetidinona se conoce como el método del sintón Blactámico. La elevada tensión anular del núcleo Blactámico determina que la apertura del mismo resulte fácilmente inducible, haciendo de este heterociclo un intermedio sintético muy versátil. Por otra parte, la modulación de la reactividad y selectividad de un proceso mediante la variación de los sustituyentes en el sustrato o de otros factores, como el catalizador, es un objetivo importante en Química Orgánica. Por ello, se estudió la divergencia en la reacción de expansión de anillo de alquinoles y alenoles Blactámicos catalizada por cloruro de hierro (III). La utilización de alenoles Blactámicos produjo exclusivamente lactonas mientras que los alquinoles Blactámicos dieron lugar de forma preferente o única a pirroles. Además, se desarrolló un método para la síntesis de dihidropiridinas fusionadas a lactonas mediante catálisis de oro. 3 En los últimos años la catálisis con sales de oro ha experimentado un notable desarrollo. En particular, este metal ha demostrado su utilidad en la activación de enlaces múltiples CC. Con el fin de estudiar la catálisis de oro en sustratos hasta ahora no explorados llevamos a cabo la reacción catalizada por sales de Au(I) de hidroperóxidos propargílicos en presencia de diferentes nucleófilos tanto oxigenados, como carbonados y nitrogenados. Esta reacción permitió la síntesis de diferentes cetonas funcionalizadas, así como de diferentes azaheterociclos.