Estudio molecular de la pérdida de la proteína tirosina fosfatasa 1b en los hepatocitos

Résumé

La proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP1B) fue la primera tirosina fosfatasa identificada y clonada en mamíferos. Los resultados obtenidos a partir del ratón nulo para la PTP1B, apuntan a que esta fosfatasa actúa como regulador negativo de la ruta de señalización tanto de la insulina como de la leptina y la presentan como una posible diana en las terapias contra la diabetes y la obesidad. Como las redes de señalización de la insulina en el hígado modulan rutas metabólicas y rutas de supervivencia celular, y la PTP1B modula esta ruta de señalización insulínica, nos propusimos investigar las posibles consecuencias moleculares de la pérdida de la PTP1B en diversos procesos biológicos de los hepatocitos. Para ello hemos utilizado modelos in vivo (ratones de genotipo salvaje y deficientes en PTP1B) e in vitro (cultivo primario de hepatocitos y líneas celulares inmortalizadas de genotipo salvaje y carentes en PTP1B). La pérdida de la PTP1B tiene consecuencias diferentes sobre la señalización de la insulina y la expresión de las enzimas gluconeogénicas dependiendo del momento del desarrollo del ratón: en el período neonatal, la acción de la insulina se mantiene prolongada y, en el período adulto, aumenta la sensibilidad a la hormona. Una explicación molecular para este fenómeno es la caída de los monómeros de la p85alfa en el hígado del ratón adulto, deficiente en la PTP1B, que puede ser la responsable del aumento en la sensibilidad a la insulina. Por otro lado, los niveles de la PTP1B regulan la susceptibilidad de entrar en apoptosis por falta de factores tróficos mediante la modulación de las principales rutas apoptóticas (ruta extrínseca y ruta intrínseca) en los hepatocitos. Conclusión: la falta de PTP1B modula diferentes procesos biológicos en el hígado, así que el uso potencial de los inhibidores de PTP1B para el tratamiento de patologías crónicas, como la diabetes tipo 2 y la obesidad, debe ser estrictamente regulado ya que podría tener efectos colaterales como, por ejemplo, interrumpir el balance supervivencia/muerte celular en el hígado.