Regulación, ejecución y potenciación de la acción apoptótica de drogas antitumorales con componente metálico (cisplatino y trióxido de arsénico) en células mieloides humanas

Résumé

El objetivo de esta Tesis Doctoral consistió en analizar algunos aspectos de la ejecución y señalización de la apoptosis inducida por trióxido de arsénico y cisplatino, usando como modelo la línea celular leucémica promonocítica humana U-937, y la posible acción potenciadora derivada del co-tratamiento con citoquinas de la familia TNFalfa. El estudio se dividió en dos grandes bloques, a saber: BLOQUE I: ACCIÓN DE TRIÓXIDO DE ARSÉNICO (AsO3). Se analizaron los siguientes aspectos: * La eficacia de co-tratamiento con AsO3 y otros agentes antitumorales más citoquinas de la familia TNFalfa para inducir apoptosis. * Los mecanismos de ejecución de la apoptosis por co-tratamiento de As2O3 con TNFalfa, a través de las vías extrínseca (mediado por receptor) e intrínseca (mitocondrial). * La señalización por quinasas de la familia MAPK de la apoptosis inducida por As2O3 más TNFfalfa. BLOQUE II: SEÑALIZACIÓN DE LA MUERTE CELULAR INDUCIDA POR CISPLATINO. Se analizaron los siguientes aspectos: * La capacidad de cisplatino para inducir apoptosis bajo distintas condiciones de tratamiento. * La señalización de dicha apoptosis por quinasas de la familia MAPK. * Alteraciones en la acumulación intracelular de cisplatino y en el contenido de glutation, como posible explicación de respuestas atípicas frente a inhibidores farmacológicos de las MAP quinasas.