Mecanismos de resistencia de aspergillus fumigatus a los antifúngicos

Résumé

A partir de la década del 80 se ha notado un aumento importante de la incidencia de las micosis sistemáticas, que fue acompañado del uso extensivo delos antifúngicos azólicos. El impacto clínico del abuso de los antimicrobianos es extensamente conocido en bacterias y es importante en levaduras del genero Candida. Aunque actualmente la resistencia en Aspergillus es un fenómeno infrecuente, la profilaxis y las terapias empíricas con inhibidores de las 14 alfa esterol demetilasas asociadas a su uso en agricultura, podría facilitar el desarrollo de resistencias secundarias a estos antifúngicos. Por otro lado, en Aspergillus spp., existen dos genes (cyp51A y cyp51B) que codifican distintos enzimas 14-alfa esterol demetilasas. Este hecho, cambia totalmente el estudio de la resistencia a los antifúngicos azólicos ya que estos tendrían dos diana potenciales. Los mecanismos de resistencia de Aspergillus no se han analizado como en el caso de Candida, por lo que si se produjera un aumento de las resistencias no dispondríamos de la base teórica para desarrollar herramientas de detección o terapias eficaces frente a los organismos resistentes. Actualmente, se ha estudiado estructuralmente el enzima Cyp51A de A.fumigatus utilizando modelos matemáticos pero nunca se realizó el estudio funcional de ambos enzimas con el fin de determinar su actividad individual en A.fumigatus. Por estas razones, en este trabajo: 1,- Se estudiaron los mecanismos moleculares de resistencia a los antifúngicos azólicos en una colección de aislamientos clínicos de A.fumigatus, describiéndose dos mecanismos nuevos de resistencia a los azoles. 2,- Se obtuvieron mutantes defectivos en cada uno de los enzimas individuales y mutantes con distintas mutaciones en el gen cyp51A, estableciéndose la relación del enzima Cyp51A con la resistencia a los antifúngicos azólicos y la función morfológica y estructural de la obra 14-alfa esterol demetilasa (Cyp51B).