Diseño y síntesis de análogos de la vitamina D modificados en la cadena lateral para el estudio del raquitismo resistente a la vitamina D con mutación HIS305GLN
- Regueira Gómez, María Ángeles
- Antonio Mouriño Mosquera Director/a
- Mercedes Torneiro Abuin Codirector/a
Universitat de defensa: Universidade de Santiago de Compostela
Fecha de defensa: 18 de de setembre de 2009
- María José Camarasa Ríus President/a
- Concepcion Gonzalez Bello Secretari/ària
- Francisco Cosme García Vocal
- Alberto Ghini Vocal
- Federico Gago Badenas Vocal
Tipus: Tesi
Resum
El raquitismo resistente a la vitamina D hereditario (HVDRR) está causado por una serie de mutaciones en el receptor nuclear de la vitamina D (VDR), que disminuyen su afinidad por la hormona 1alpha,25-(OH)2-D3 (calcitriol). En este trabjlo se abordó el raquitismo causado por la mutación His305Gln, que tiene lugar en el dominio de unión al ligando del VDR, y que implica la pérdida del enlace de hidrógeno entre el hidroxilo de la posición C-25 de la hormona y el grupo imidazol del residuo de la His305 en el complejo VDRmutado-calcitriol. Mediante modelado molecular del VDRmutado (His305Gln) se llevó a cabo el diseño de análogos del calcitriol que se enlacen bien al receptor mutado. Los estudios de docking indican que los análogos de la vitamina D (25R)-1alpha-25-Dihidroxi-26-(hidroximetil)vitamina D3 (1R) y (25R,26S)-1alpha-25-Dihidroxi- 26-(hidroximetil)-26-metilvitamina D3 (1MeRS) presentan gran afinidad por el receptor mutado His305Gln. La síntesis de los análogos 1R e 1MeRS se llevó a cabo en 13 etapas cada uno y con rendimientos globales del 21% e 20% respectivamente.