Efectos electrofisiológicos de los enantiomeros, (s)-s-16257-2 y (r)-s-16260-2, de un nuevo agente bradicardizante en preparaciones cardiacas aisladas

Laburpena

En la presente tesis doctoral estudiamos y comparamos los efectos electrofisiologicos de los enantiomeros s-16257-2 (s-57) y s-16260-2 (r-60) de un nuevo agente bradicardizante selectivo sobre: a) los potenciales de acción (pa) na+- y ca2+- dependientes registrados en músculos papilares de cobayo y b) canales de k+ clonados de ventrículo humano (hkv1.5) expresados de forma estable en una linea celular de fibroblastos de raton (ltk). Ambos enantiomeros disminuyen la velocidad máxima de despolarización del pa cardiaco (vmax) (índice indirecto de la magnitud de la corriente de na+) de los pa na+- dependientes, produciendo un discreto bloqueo tónico y un bloqueo frecuencia-dependiente de similar cinética y magnitud, lo que indica que presentan muy baja afinidad por el estado en reposo del canal de na+ y una alta afinidad por el/los estado/s activo y/o inactivo del mismo. Mas aun, estos resultados demuestran que el bloqueo de los canales de na+ inducido por estos enantiomeros no es enantioselectivo. La cinética de aparición y recuperación del bloqueo frecuencia-dependiente de la vmax permite subclasificarlos dentro del grupo ia o de cinética intermedia de los fármacos antiarritmicos del grupo i. Ninguno de ellos produce ninguna modificación de la vmax de los paca2+ -dependientes, lo que indica que no alteran la corriente de entrada de ca2+. Ambos enantiomeros producen un bloqueo de los canales hkv1.5 exhibe una marcada dependencia de tiempo y de voltaje, lo que nos ha permitido concluir que ambos enantiomeros se unen al estado abierto del canal. La dependencia de voltaje se ha definido por un valor de distancia eléctrica de 0.18, lo que indica que ambos deben atravesar un 18% del campo eléctrico transmembrana hasta alcanzar el sitio receptor común en el canal hkv1.5, unirse al mismo y, por tanto, bloquearlo.