Modelo predictivo para la supervivencia y la mortalidad perioperatoria en pacientes con carcinoma renal y extensión venosa tumoral estudio internacional multi-institucional

Resumen

INTRODUCCIÓN El tumor renal con extensión venosa es una entidad clínica poco frecuente, que afecta del 4-10% del total de paciente con carcinoma renal. La presencia de trombo tumoral posee importantes consideraciones pronosticas y condiciona la elección de la técnica quirúrgica, además de constituir, en si misma un factor pronóstico. Los modelos predictivos disponibles en carcinoma renal se refieren a la estimación de la probabilidad de supervivencia tras la cirugía y no contemplan la extensión venosa, como variable de análisis. En los pacientes con carcinoma renal y compromiso trombótico, se reconoce una elevación del riesgo quirúrgico, pero no es posible conocer su riesgo de mortalidad perioperatoria (primeros 30 días tras la cirugía) en función de variables conocidas y disponibles antes de la cirugía (edad, sexo, tamaño tumoral y nivel de trombo). Asimismo, la eventual predicción de supervivencia posterior a la cirugía resultaría de utilidad para seleccionar pacientes en función del riesgo e indicar tratamientos adyuvantes. OBJETIVOS 1. Determinar factores pronósticos relacionados con la mortalidad perioperatoria y global en pa-cientes con carcinoma renal tratados mediante nefrectomía radical y trombectomía. 2. Crear un modelo predictivo de mortalidad perioperatoria y global basado en variables preope-ratorias y patológicas. 3. Establecer la validación externa de ambos modelos predictivos para estimar su fiabilidad. MATERIAL Y MÉTODOS Ámbito, tipo, variables y periodo del estudio: El estudio incluye una cohorte retrospectiva de 1215 pacientes incluidos en la base de datos del ¿International Renal Cell Carcinoma-Venous Thrombus Consortium (IRCCVTC)¿ integrado por 11 instituciones de Europa y Estados Unidos de América sometidos a ¿nefrectomía radical mas trombectomía¿, y bajo un mismo diagnóstico ¿Neoplasia renal con extensión venosa (trombo)¿ en el periodo Enero 1972 a Diciembre de 2006. Cada Institución fue responsable de la revisión de datos clínicos, patológicos, intraoperatorios y de seguimiento en un formato común. Los criterios de exclusión de pacientes fueron: ausencia de información relevante respecto al nivel anatómico del trombo tumoral o a la información anatomopatológica básica, resección quirúrgica macroscópicamente incompleta (del tumor o del trombo) y ausencia o pérdida de seguimiento. Una vez excluidos los casos mencionados, en total 129 (10,6%) la base de datos fue cerrada para su posterior análisis e interpretación estadística. La muestra global fue dividida en dos grupos, para de esta forma, poder realizar el modelo predictivo sobre uno de ellos (Grupo Control) y la validación externa sobre el otro (Grupo Validación). Este procedimiento metodológico posibilita, aunque se pierden algunos pacientes para el análisis global, reducir el sesgo y mejorar la capacidad de predicción y reproducibilidad del modelo. - Grupo objeto de estudio (Control): Incluye datos de 10 instituciones a saber, HUPHM, HUGM, FP, OMDC, UH, LC, JMH, MSKCC, WSU, UCD - Grupo objeto de validación externa (Validación): Incluye los datos del Ospedale San Raffaele (OSR), elegido aleatoriamente. Variables analizadas: Las variables analizadas se incluían en una hoja común de recogida de datos. Se incluyen todas ellas en el Anexo II. Análisis Estadístico: Para la comparación de los valores de la edad y tamaño del tumor se utilizó el test t de Student. Las tablas contienen las medianas y los valores extremos de los datos. En la 13 comparación de porcentajes se aplicó la prueba ¿2 normal y corregida por continuidad. Se realizó un análisis de regresión múltiple mediante el modelo de regresión logística para medir la influencia simultánea e independiente de los factores de riesgo en la mortalidad de los pacientes a 30 días. Se calculó en un análisis univariante el RR (riesgo relativo) de muerte en la presencia o ausencia de distintas variables de riesgo así como los intervalos de confianza (IC del 95%). Para la estimación de la probabilidad de supervivencia global se ha utilizó el método del producto límite de Kaplan-Meier. Posteriormente se realizó la prueba del rango logarítmico (log-rank). Las variables que mostraron diferencias significativas en el análisis univariante se analizaron mediante el método de análisis de factores múltiples de Cox. En los modelos predictivos la validación tiene dos componentes, calibración y discriminación. La calibración fue calculada utilizando los estadísticos propuestos por Lemeshow y Hosmer y la discriminación calculando el área bajo la curva ROC. Las probabilidades individuales de mortalidad (índice IP) obtenidas para los dos modelos fueron ordenadas según valores creciente y agrupadas en estratos (en este estudio se adoptaron 10 estratos) con un número similar de pacientes en cada uno, para valorar la bondad del ajuste. Para todas las pruebas se aceptó un valor de significación p < 0,05 en contraste bilateral. El análisis de los datos se realizó mediante el programa estadístico SPSS v14.0. RESULTADOS De los 1215 pacientes, se analizan un total de 1086 sujetos válidos que cumplieron todos los cri-terios de inclusión. Con este grupo se realizaron tres tipos de análisis 1. Análisis descriptivo de la muestra. Características Generales y de cada uno de los grupos. 2. Análisis de variables pronosticas preoperatorias, calculo modelo predictivo y validación para la estimación de la mortalidad perioperatoria (MPO). 3. Análisis de variables pronosticas pre y postoperatorias, calculo del modelo predictivo y validación para la estimación de la mortalidad global. Mortalidad perioperatoria: Las cifras de mortalidad perioperatoria fueron del 4.7%. Los resultados muestran que la mortalidad perioperatoria (MPO) se asocia a la edad (mayores de 51 años y especialmente mayores de 75 con un riesgo relativo de más de 6 veces), sexo masculino y al nivel de trombo III (uso de CEC), (con un riesgo relativo de 11 veces). El resto de las variables (tamaño tumoral y existencia de metástasis en el momento de la cirugía) no resultaron ser significativas. El modelo de regresión logística permite tener en cuenta el efecto de varias variables en la pro-babilidad de muerte a 30 días tras la cirugía. Dicha probabilidad puede ser estimada mediante la siguiente fórmula matemática de predicción: Z= -5,02+ (0,856 (hombre)) + (0,358 (nivel I) + 0,276 (nivel II)+ 2,42 (nivel III)) + (1,0 (edad 51-74a) +1,89 (edad >75a)) La probabilidad de muerte de un paciente a 30 días (MPO) de la cirugía será: exp (z)/ 1+ exp(z). El modelo presenta una capacidad predictiva del 77,9% (área bajo la curva). C=0,779 (IC95% 0,708 ¿ 0,850) p<0,001 Supervivencia global Una vez excluidos 74 pacientes por perdida de seguimiento, se realizó el análisis sobre un total de 1045 pacientes. La media de seguimiento de la cohorte global fue 2,1 años. De los pacientes vivos en el momento de la revisión, su media de seguimiento fue mayor, 4 años y medio. Con respecto a los grupos control y validación, las mediana de seguimiento fueron de 2,1 (0.01-24,2) y 1,6 años /0.01-24,2) respectivamente. La supervivencia global a 1, 5 y 10 años fue de 71,4%, 37,3% y 19,5% respectivamente. No existen diferencias significativas entre la serie control y validación con la serie global, y, por tanto son comparables. Tanto los análisis univariante como multivariante demuestran que la edad (mayores de 75 años) (p=0,003), el tamaño tumoral mayor de 7 cm (p=0,06), el grado de Fuhrman (p=0,008), la invasión ganglionar (p<0,001), la existencia de metástasis (p<0,001), la invasión de grasa (p=0,037) y el nivel de trombo tumoral (p=0,077) tienen impacto en la supervivencia global en nuestra serie de pacientes. Cabe destacar que la existencia de metástasis (HR 2,15) y la invasión ganglionar (HR 1,90) seguidos por la invasión de grasa (HR 1,32) y el grado de Fuhrman III (HR 1,80) fueron los factores más importantes para la predicción de la supervivencia. El desarrollo del modelo predictivo para el cálculo de la supervivencia global se realiza mediante el calculo del índice pronóstico y razón de riesgos. Dicha probabilidad puede ser estimada mediante la siguiente formula matemática: IPmedio = 0,283 N TR(1) + 0,406 N TR(2) + 0,488 N TR(3) + 0,765 Metástasis +0,281 Inv_Grasa+ 0,162 Ed 51-74 + 0,582 Ed >75 + 0,021 Tamaño 4-7 + 0,331 Tamaño >7 +0,645 N+ +0,252 GF 3 + 0,373 GF 4 =0,974 El capacidad predictiva resultó ser C=0,67 67% (0,61-0,74) p<0,001 en la serie control y del 0,76 76% (0,65-0,86) p<0,001 en la serie validación. CONCLUSIONES La realización del presente trabajo de investigación clínica y el análisis crítico de sus resultados permite formular las siguientes conclusiones a nuestros objetivos planteados: 1. Las principales variables preoperatorias que tienen impacto en la MPO son el sexo, la edad y el nivel anatómico del trombo tumoral. 2. Los factores pronósticos mas importantes de SG han resultado ser la edad, el nivel anatómico del trombo tumoral, la invasión de grasa perirrenal, el tamaño tumoral, la existencia de metástasis, el grado nuclear de Fuhrman y la invasión ganglionar. 3. El desarrollo del modelo predictivo para el cálculo de la MPO utilizando tres variables preope-ratorias conocidas (sexo, edad y nivel de trombo tumoral) permite estimar con una fiabilidad del 77,9% el riesgo individual de fallecer en los primeros 30 días tras la cirugía. 4. Conociendo diferentes variables pre y postoperarorias y utilizando nuestro modelo predictivo electrónico para el cálculo de la supervivencia, es posible estimarla de forma individualizada y con una con una fiabilidad del 67% a los 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10 años. 5. La validación externa de ambos modelos predictivos arroja una fiabilidad de predicción del 79,6% para el modelo de MPO y del 76% para el modelo de supervivencia global.