Efecto de paricalcitol sobre marcadores inflamatorios y fibróticos en el estado urémico en un modelo clínico y experimental. Más allá de la enfermedad óseo mineral de la enfermedad renal crónica

Abstract

Introducción: Una de las principales causas de morbimortalidad en el paciente con enfermedad renal crónica (ERC) es la cardiovascular. La inflamación y las alteraciones en el metabolismo óseo mineral en la ERC conllevan aumento del riesgo cardiovascular y de las calcificaciones vasculares. Diversos estudios señalan el papel antiinflamatorio y regulador de la vitamina D y de sus análogos, como paricalcitol (PRCT), en la enfermedad óseo mineral en la ERC, así como su efecto antiinflamatorio y antifibrótico. Material y métodos: Parte clínica: Planteamos un estudio observacional, abierto y prospectivo en 46 pacientes con ERC estadios III-V sin diálisis, que precisaban el uso de PRCT y valoramos los parámetros clásicos y novedosos del metabolismo óseo mineral (calcio (Ca), fósforo (Pi), hormona paratiroidea (PTH), factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF 23), Klotho y calcidiol), así como parámetros pro y antiinflamatorios, pro y antifibróticos, y anticalcificantes (interleucinas (Il) 6 y 10, factor de necrosis tumoral a (TNF a), proteína C reactiva (PCR), factor de crecimiento transformante b (TGF b), proteína morfogénica ósea 7 (BMP 7) y fetuína A) durante 4 meses de seguimiento. Analizamos la cohorte general y los distintos subgrupos (Diabéticos/No Diabéticos; ERC grave/moderada). Parte experimental: realizamos un estudio in vitro e in vivo con células mesoteliales (CM) humanas, y ratones sometidos a diálisis peritoneal (DP) durante 1 mes. Analizamos el efecto general de PRCT sobre los cambios en la membrana peritoneal y las CMs inducidos por los líquidos de diálisis y TGF b; evaluamos, especialmente, marcadores de transición epitelio mesenquimal (TEM) y el grado de fibrosis. Evaluamos el potencial papel terapéutico de PRCT, en la membrana peritoneal sana, en la prevencion o inhibición de TEM. Resultados: Parte clínica: Tras el uso de PRCT aumentaron de forma estadísticamente significativa en la cohorte general los niveles de Klotho (p<0,0001) y de calcidiol (p=0,01), descendieron los de PTH (p=0,002) y no se modificaron los de FGF 23, Ca y Pi en la cohorte general. Los parámetros de inflamación y calcificación mostraron una regulación positiva con descenso significativo de Il 6 (p=0,001) y TNF a (p=0,005), aumento de Il 10 (p<0,0001) y de fetuína A (p<0,0001) en la cohorte general. En cuanto a los marcadores relacionados con la fibrosis: BMP 7 aumentó significativamente (p<0,0001) y se produjo un descenso de TGF b significativo (p<0,0001). Todo esto sin alteraciones significativas de la función renal medida mediante ecuación MDRD 4. Parte experimental: El uso de PRCT en modelos de DP frenó de manera significativa las consecuencias de la TEM, devolviendo a la membrana peritoneal su estructura funcional con un menor grado de fibrosis y con mejoría de la capacidad de ultrafiltración. A su vez en cultivos de CMs aumentó la expresión de marcadores epiteliales como E Cadherina (p<0,0001), y descendieron marcadores como fibronectina (p<0,0001), colágeno I (p<0,0001), o la señal Snail (p<0,0001). La expresión de BMP 7 aumentó de manera significativa (p<0,0001) y la expresión de TGF b se vería alterada al descender la señal Smad 2, 3 y aumentar la señal Smad 1, 5, 8. Además se frenó la expresión de a SMA (smooth muscle actin; actina del músculo liso). Conclusiones: El tratamiento con PRCT en el paciente renal sin diálisis parece ser beneficioso en la regulación de los parámetros inflamatorios y anticalcificantes, sin modificar niveles de Ca o Pi y preservando la función renal. En modelos de DP y en las CM peritoneales es capaz de preservar la función de la membrana peritoneal y revertir el proceso de TEM con descenso de sus marcadores. No existe un marcador claro de valoración de los efectos pleiotrópicos de PRCT en la ERC. Marcadores como Il 10 y 6, TNF a, Klotho y FGF 23, fetuína A, BMP 7, TGF b podrían indicarnos su efecto real en la mejora del contexto metabólico en la patología renal.