Papel de la interleuquina-11 en la biología del adenocarcinoma de pulmón

Resum

La interleuquina-11 (IL-11) ha sido descrita como biomarcador diagnóstico del adenocarcinoma de pulmón, el subtipo histológico más común de las neoplasias de esta localización. En este trabajo hemos estudiado el papel pro-oncogénico y pronóstico de IL-11 en el adenocarcinoma de pulmón y evaluamos preliminarmente su posible utilidad como diana terapéutica. Para caracterizar el papel de IL-11 en la célula tumoral, se sobre-expresó su receptor específico IL-11RA o la propia IL-11 en líneas celulares de adenocarcinoma de pulmón, y se estudiaron diferentes propiedades tumorales. La sobreexpresión de IL-11RA y su estimulación exógena con IL-11 indujo una activación transitoria de la vía JAK/STAT, que se tradujo en un aumento leve de la proliferación y la capacidad de formar colonias a baja densidad. La sobreexpresión de IL-11 produjo una leve activación de la ruta JAK/STAT y, como consecuencia, un ligero aumento de algunas de las propiedades tumorales estudiadas in vitro como la proliferación o la migración. Por otra parte, el silenciamiento de IL-11 o de su receptor, dieron lugar a una disminución prolongada de la activación de la ruta JAK/STAT, que se tradujo en una disminución significativa de todas las propiedades tumorales analizadas in vitro y en una parada muy pronunciada en el crecimiento de los tumores in vivo. Estos resultados indican que la IL-11 podría tener efecto pro-tumoral en el adenocarcinoma pulmonar. Para analizar el papel de IL-11 sobre el microambiente tumoral, nos centramos en esta tesis en su efecto sobre los fibroblastos, ya que se había descrito anteriormente que los fibroblastos asociados al tumor (CAFs) secretaban dicha citoquina. El silenciamiento de IL-11 disminuyó la capacidad de proliferar y de migrar en los fibroblastos analizados, lo que indicaba que IL-11 también podía modular el comportamiento del estroma tumoral. Finalmente, se utilizaron fibroblastos con silenciamiento y sobre-expresión de IL-11 para estudiar la influencia que ésta podría tener en el secretoma de los mismos. En términos generales, la sobreexpresión de IL-11 aumentó la secreción de citoquinas y factores de crecimiento con un papel pro-tumoral descrito, mientras que el silenciamiento de IL-11 disminuyó la expresión de los mismos y aumentó la de otras citoquinas con papel anti-tumoral. Este cambio en la secreción de citoquinas y factores de crecimiento que intervienen en el desarrollo tumoral confirmaba el efecto que IL-11 podría ejercer sobre el microambiente. En línea con estos resultados, se utilizaron modelos animales que recrearan con más precisión la complejidad de los tumores humanos, es decir, en los que pudiéramos tener en cuenta el papel de IL-11, no sólo sobre la célula tumoral, sino también sobre el estroma. En base a esto, se trataron modelos de adenocarcinoma de pulmón (modelos PDX y el modelo genéticamente modificado KRAS+/FSFG12V;P53F/F) para realizar estimulaciones con IL-11 recombinante. La estimulación con IL-11 aumentó el tamaño de los tumores en ambos modelos y el número de los mismos en el modelo genéticamente modificado. En relación a la prognosis, el análisis de la expresión de IL-11 a nivel de proteína y ARNm en dos cohortes independientes de pacientes indicó que una alta expresión de IL-11 correlacionaba con una menor supervivencia en pacientes con adenocarcinoma de pulmón, lo que confirmaba su papel como biomarcador pronóstico previamente descrito para otros tipos de tumores. Finalmente, se estudió la inhibición de la vía de IL-11 como posible estrategia terapéutica. Para ello, se generó un anticuerpo frente a IL-11RA con acción neutralizante de la vía y se comprobó su eficacia en un modelo PDX de adenocarcinoma pulmonar. La neutralización de la vía de IL-11 dio lugar a una disminución significativa en el tamaño de los tumores, lo que sugería que IL-11 podría ser utilizada como futura diana terapéutica para el adenocarcinoma de pulmón.