Homeostasis del zinc a pH alcalino y su relevancia en la virulencia de Aspergillus fumigatus

Abstract

Aspergillus fumigatus es un hongo filamentoso saprofito que, sin embargo, es capaz de crecer en el tejido pulmonar de individuos inmunosuprimidos causando una enfermedad de pronóstico muy grave: la aspergilosis pulmonar invasiva. Para poder crecer en un hospedador susceptible, A. fumigatus debe obtener todos los nutrientes que precisa a partir de sus tejidos, incluyendo micronutrientes esenciales como el zinc. En relación a la homeostasis del zinc en A. fumigatus, previamente habían sido descritos los genes zrfA y zrfB, que codifican transportadores de la familia ZIP encargados de la adquisición de zinc en ambientes ácidos limitantes en este metal, y el factor de transcripción ZafA, que activa la expresión de esos genes en condiciones limitantes del catión. En este trabajo de tesis doctoral se han estudiado los genes zrfC y aspf2, demostrándose que componen el sistema alcalino de adquisición de zinc. La expresión de este sistema está regulada a nivel transcripcional por los factores ZafA (que activa su expresión en condiciones limitantes de zinc) y PacC (que reprime su expresión a pH ácido). El gen zrfC codifica un transportador de zinc necesario para el crecimiento del hongo en medios alcalinos limitantes en este metal. Además, ZrfC presenta un extremo amino distintivo fundamental para realizar su función, que determina una nueva subfamilia de proteínas ZIP, las cuales están presentes exclusivamente en hongos. El gen aspf2 codifica el antígeno inmunodominante Aspf2, que participa de alguna manera aún no descrita en la homeostasis del zinc en ambientes muy limitantes. Por último, mediante modelos murinos de aspergilosis invasiva, se ha demostrado que la capacidad de obtener zinc es fundamental para la virulencia de A. fumigatus, y que esta capacidad reside principalmente en la función del transportador ZrfC.