Procesos de remodelación mediados por el factor vasoactivo Óxido Nítrico y su relevancia en patología cardiovascular a través de la activación de enzimas proteolíticos

Resumen

El remodelado cardiovascular es un proceso fundamental que tiene lugar tanto de forma natural en el desarrollo de los seres vivos, como en respuesta a diversas situaciones patológicas, y en muchas situaciones ejerce un papel significativo en el desarrollo y progresión de las mismas. De entre los distintos factores desencadenantes, que inducen variaciones en la forma y la composición de los elementos del sistema cardiovascular, el factor vasoactivo Óxido Nítrico(NO), una de las principales moléculas implicadas en el mantenimiento de la homeostasis cardiovascular, es un factor decisivo sobre el que la regulación en su producción puede desencadenar efectos opuestos en cuanto a la progresión o la regresión de la enfermedad. De entre todas las patologías cardiovasculares en las que se ha puesto de manifiesto la implicación del NO, nosotros nos hemos centrado en tres situaciones de especial incidencia en la población como son la aterosclerosis, la formación de aneurismas de aorta abdominal, y la enfermedad miocárdica isquémica, con la finalidad primordial de elucidar las distintas rutas de señalización por las que el NO ejerce su papel en las mismas y, poder de esta manera disponer de nuevas moléculas diana con las que tener la capacidad de desarrollar en un futuro nuevas terapias de actuación, prevención o diagnóstico de las mismas. Como a continuación desarrollaremos, en el presente trabajo hemos sido capaces de describir varias de estas dianas, principalmente enzimas proteolíticas y moléculas relacionadas con la cascada de señalización proteolítica encaminadas a reestructurar la matriz extracelular. Como veremos a continuación, el presente trabajo lo hemos estructurado en tres proyectos, correspondientes a las distintas situaciones patológicas del estudio. En el primer proyecto hemos descrito que la aterosclerosis desencadenada en un modelo murino deficiente en el gen de apoE, se encuentra significativamente agraviada por la ausencia del gen que codifica para la Óxido Nítrico Sintasa endotelial (eNOS, NOS3), proceso íntimamente asociado a la inhibición en la expresión de la metaloproteinasa de matriz extracelular MMP-13. En este proyecto nosotros revelamos por primera vez el efecto que MMP-13 ejerce sobre la adhesión monocitaria a la pared endotelial del vaso, habiendo sido capaces de demostrar la capacidad de MMP-13 para digerir ICAM-1, proteína de adhesión que interviene en la infiltración monocitaria a través del vaso durante los estadios iniciales de la aterosclerosis, y por tanto, se asocia con un incremento significativo de la adhesión monocitaria y por ende, a una aterosclerosis más severa. En el segundo proyecto, hemos demostrado la implicación del NO producido por la enzima Óxido Nítrico Sintasa inducible (iNOS), en la progresión de aneurismas de aorta abdominal, patología en la que el remodelado arterial es clave en el inicio del proceso. La ausencia de NO ejerce un significativo papel protector en un modelo murino de aneurisma de aorta abdominal desarrollado en nuestro laboratorio, demostrando que al menos una de las rutas de señalización por las que el NO ejerce su papel, es a través de la activación de la recientemente descrita molécula denominada EMMPRIN, un activador de la expresión y actividad de distintas MMPs, efectores principales en el debilitamiento de la pared arterial. La relevancia más significativa del proyecto reside en que el estudio ha sido realizado también a partir de muestras de pacientes afectados por esta patología, habiendo descubierto que también en humanos se produce una correlación directa entre la expresión de esta molécula señalizadora con el incremento del diámetro arterial. Por todo ello, EMMPRIN puede barajarse como un nuevo marcador no solo para el diagnóstico de esta enfermedad, sino de forma más importante como factor predictivo de su progresión hacia situaciones en las que la cirugía es un requerimiento indispensable. Por último, en el tercer proyecto hemos descrito cómo, en contraposición con lo que sucede en la aorta abdominal, en un modelo murino de isquemia/reperfusión el óxido nítrico ejerce un efecto cardioprotector, tal y como había sido descrito de forma previa. Aunque la base molecular del efecto era desconocida, nuestro trabajo aporta luz al respecto, al haber caracterizado de forma concisa el efecto negativo que el NO ejerce en los cardiomiocitos de ratones infartados. El NO regula negativamente la expresión y actividad de EMMPRIN, tanto de forma transcripcional como postranscripcional, revelando de forma significativa la reducción en la actividad de otra metaloproteasa: MMP-9, y cuya actividad es crucial para la progresión de la muerte celular tras el infarto de miocardio. Lo más significativo de este último proyecto ha sido poder detectar cómo la inhibición de EMMPRIN, mediante la inyección de anticuerpos específicos, inhibe la expresión de MMP-9 y recupera el valor de la fracción de eyección de forma significativa, en los ratones tratados vs. su control, poniendo a esta proteína reguladora como posible candidato serio a tener en cuenta en el tratamiento de pacientes afectados de infarto de miocardio. Los resultados obtenidos en este trabajo indican el papel fundamental del NO durante el desarrollo de diversas patologías cardiovasculares, y el efecto que juega en la activación o inhibición moléculas clave en la progresión o la inhibición de los estados patológicos. Por todo ello, nosotros consideramos que la capacidad para poder regular la biodisponibilidad de NO puede por tanto llegar a ser determinante en el seguimiento y control del desarrollo de las patologías cardiovasculares que han sido objeto de nuestro estudio.