Nuevos avances en el tratamiento de enfermedades reumáticasTerapias innovadoras para la artrosis y la osteoporosis

Laburpena

Debido al progresivo envejecimiento de la población mundial y a la mayor prevalencia de los factores de riesgo asociados a enfermedades musculoesqueléticas, como la artrosis (OA) o la osteoporosis (OP), todos los pronósticos vaticinan una creciente incidencia de estas patologías en los próximos años. La OA es una enfermedad crónica multifactorial que afecta a todas las estructuras anatómicas articulares y en particular al conjunto cartílago-hueso subcondral. Aunque la OA ha sido considerada en sus inicios como un trastorno del cartílago, la integridad del cartílago articular parece depender de las propiedades mecánicas del hueso subyacente. En la actualidad no se conoce una terapia farmacológica eficaz y se tiende a dar mayor interés a posibles tratamientos no farmacológicos como la actividad física moderada, corrección postural y mejora biomecánica de la articulación. En el presente trabajo se demuestran los beneficios de la manipulación quiropráctica (MQ) mediante el dispositivo ActivatorV®. Los efectos de esta terapia física se ven reflejados en las diferencias que se encuentran a nivel de la densidad mineral ósea (DMO) y el contenido mineral óseo (CMO) en el hueso cortical subcondral y los cambios en la micro-arquitectura ósea del hueso trabecular subcondral estudiado por microtomografía computarizada (microCT). Además, se demuestra el efecto de la MQ en la expresión del sistema del ligando del receptor activador de NFƙB (RANKL) y la osteoprotegerina (OPG) tanto en el hueso subcondral como en el cartílago de los conejos con OA. Asociada a esta mejora fisiopatológica, la MQ reduce la sinovitis desarrollada en la OA, disminuyendo la inflamación y la neovascularización, así como el infiltrado inflamatorio. Finalmente, y de forma muy preliminar, se ha encontrado un potencial efecto modulador de la MQ sobre el dolor, a través del estudio de dos neurotrofinas importantes en el remodelado óseo y la inervación aferente de tejidos dañados, Semaforina 3A (Sema 3A) y Netrina-1. Por otro lado, desde hace décadas, se ha descrito que tanto la osteopenia como las fracturas son comorbilidades comunes asociadas a múltiples enfermedades, entre las que destaca la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Tenofovir, un antirretroviral ampliamente utilizado en el tratamiento del VIH, conduce a un aumento de la expresión de marcadores de catabolismo óseo y disminución de la DMO en estos pacientes. El efecto de este fármaco en la célula produce la inhibición de la liberación de ATP (al inhibir panexina-1) y disminuye los niveles de adenosina extracelulares. Por su parte, dipiridamol, un fármaco que bloquea el transporte de adenosina al interior celular, activa de forma indirecta el receptor A2A de adenosina (A2AR), produciendo de este modo la inhibición de la diferenciación de osteoclastos y estimulando la formación de hueso. En esta tesis doctoral se ha demostrado que el tratamiento con tenofovir provoca un aumento dependiente de la dosis en la diferenciación de osteoclastos in vitro que es revertido por dipiridamol, un compuesto que bloquea la entrada a la célula de adenosina incrementado su concentración extracelular; modulándose la expresión de catepsina K, RANKL y OPG. Además, tenofovir es capaz de aumentar la expresión de ARNm para catepsina K y NFATc1, siendo igualmente revertido este efecto por dipiridamol. Estos efectos se ven regulados a través de la fosforilación de ERK 1/2 y P38 y la translocación al núcleo de NFƙB. Por otro lado, tenofovir inhibe la diferenciación de los osteoblastos in vitro por un mecanismo dependiente de la translocación al núcleo de β-catenina. De forma paralela, mediante análisis por microCT, se ha comprobó que ratones wild type tratados con tenofovir (tanto macho como hembras ovariectomizadas) tienen una DMO disminuida y una alteración de hueso trabecular, siendo revertido por el tratamiento con dipiridamol. Se obtuvieron resultados similares en los estudios histológicos para los marcadores de remodelado óseo. También se demostró que el efecto de dipiridamol en la reversión de tenofovir es dependiente de A2AR, ya que en los ratones noqueados para el gen de A2AR, dipiridamol no mostró cambios en los parámetros de microCT y tampoco a nivel histológico. Finalmente, el estudio en pacientes naïve VIH positivos de los principales marcadores de remodelado óseo, ha demostrado que el tratamiento con tenofovir tiene una acción catabólica en el hueso, siendo mucho más evidente que con otros tratamientos antirretrovirales que no contienen tenofovir en su formulación.