New dendritic derivatives for applications in nanomedicinedrug delivery and gene transfection

Resumen

El transporte de fármacos y la terapia génica son nuevas herramientas de la nanomedicina que permiten tratar enfermedades de manera más específica limitando los efectos secundarios de los tratamientos. En ambos casos, se requiere el empleo de vectores para transportar los genes o los fármacos. Estos vectores tienen que proteger su carga del sistema inmune, dirigirla de manera específica hacia las células enfermas y liberarla en ellas o en su entorno, reduciendo por lo tanto las dosis necesarias para obtener un efecto terapéutico y los efectos secundarios de las terapias. [1,2] Entre otros vectores sintéticos los dendrímeros, macromoléculas hiperramificadas monodispersas con numerosos grupos terminales, han sido intensamente investigados en este campo. En particular, destacan los dendrímeros de tipo poliamidoamina (PAMAM), poliamida (poli-L-lisina, PLL) y poliésteres (bis-MPA). [3,4] Esta tesis doctoral está orientada hacia la búsqueda y el estudio de nuevos dendrímeros y derivados dendríticos de tipo poliéster y poli(ésteramida) derivados del ácido 2,2’-bis(hidroximetil) propiónico y del ácido 2,2’-bis(gliciloximetil) propiónico cuya biocompatibilidad y degradabilidad por hidrólisis en agua ha sido descrita y/o comprobada. En primer lugar, se han sintetizado y empleado derivados dendríticos anfífilos para transportar la camptotecina, un fármaco investigado para el tratamiento de la hepatitis C. El diseño de los diversos derivados dendríticos se traduce por la formación de diferentes nanoestructuras en agua: micelas, vesículas y bicapas. Se ha estudiado la incorporación del fármaco dentro de estas nanoestructuras y las modificaciones morfológicas inducidas, tales como su actividad antiviral y su biocompatibilidad. En segundo lugar, se han sintetizado y empleado derivados dendríticos anfífilos para transportar tres fármacos antimaláricos: la cloroquina, la primaquina y la quinacrina. Se ha estudiado el direccionamiento de los derivados dendríticos hacia los glóbulos rojos infectados y la actividad antimálarica de los sistemas dendrímero/fármaco. Además, se ha investigado el recubrimiento de estos derivados con heparina, un polisacárido que presenta actividad antimálarica y una buena afinidad hacia los glóbulos rojos infectados. En tercer lugar, se han sintetizado y empleado derivados dendríticos policatiónicos para su uso como vectores no virales de pDNA y de siRNA. Se ha estudiado la formación de los complejos y se han caracterizado sus interacciones electrostáticas con pDNA o siRNA así como su potencial para transfectar células sanas y cancerígenas. En cuarto lugar, se ha sintetizado un nuevo fluoróforo dendrítico derivado de la rodamina B, un fluoróforo comercial, con el fin de poder marcar durante un largo plazo una variedad de derivados dendríticos formados mediante enlaces no covalentes. [1] V.P. Torchilin, Nat. Rev. Drug. Discov., 2014, 13, 813. [2] H. Yin, R.L. Kanasty, A.A. Eltoukhy, A.J. Vegas, J.R. Dorkin, D.G. Anderson, Nat. Rev. Genet., 2014, 15, 541. [3] F. Vögtle, G. Richardt, N. Werner, Dendrimer chemistry, concepts, synthesis, properties, applications, 2009, WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. Weinheim. [4] R.M. Kannan , E. Nance, S. Kannan, D.A. Tomalia, J. Intern. Med., 2014, 276, 579.