Efecto de los cannabinoides en células tumorales de próstata PC-3. Papel del receptor CB2.

Resum

INTRODUCCIÓN: El cáncer de próstata es uno de los tumores malignos con mayor incidencia y el más frecuentemente diagnosticado. En la actualidad no existe un tratamiento eficaz contra la fase más avanzada de la enfermedad, por lo que continuamente se está investigando en el desarrollo de nuevos medicamentos capaces de frenar el desarrollo tumoral. En este sentido se ha demostrado en numerosos tipos de cáncer que los cannabinoides afectan a muchos de los procesos celulares implicados en el desarrollo del tumor. Además, en el cáncer de próstata se expresan varios componentes del sistema endocannabinoide, lo que le hace susceptible al tratamiento con fármacos que afecten a alguno de estos componentes. RESULTADOS Y DISCUSIÓN: En esta Tesis Doctoral se ha estudiado el efecto de los cannabinoides en células tumorales de próstata PC-3. Se ha demostrado que los cannabinoides MET y JWH015 son capaces por un lado de inhibir el crecimiento de esta línea tumoral y por otro de provocar muerte celular con mediación de apoptosis; todo ello a través del receptor de cannabinoides CB2. Los mecanismos moleculares por los que se inducen estos efectos implican la síntesis de novo de ceramida y la activación de una serie de cascadas de señalización celular relacionadas con la respuesta a estrés y la apoptosis. Además se ha probado el efecto in vivo del cannabinoide JWH015, obteniendo una significativa regresión tumoral, de nuevo a través del receptor CB2. Asimismo se ha analizado el efecto de MET y JWH015 sobre la secreción de una de las citoquinas con mayor relevancia en el cáncer de próstata, la IL-6. Los cannabinoides inducen su secreción a través de la activación de la ruta PI3K/Akt y del factor de transcripción NFB, responsable del aumento de expresión de esta citoquina. Una vez más este efecto de los cannabinoides es mediado por el receptor CB2. La IL-6 no presentó ningún efecto sobre la viabilidad de las células PC-3, probablemente por la falta de expresión en estas células de uno de sus principales efectores, el factor de transcripción STAT3, implicado en diversos procesos relacionados con la progresión tumoral. Por último, se ha valorado el papel de IL-6 sobre la diferenciación de células mononucleares humanas, estudiando la secreción de IL-17. El tratamiento de éstas células con los sobrenadantes de las células PC-3 tratadas con cannabinoides, que debían contener altos niveles de IL-6, indujo secreción de IL-17 por las células mononucleares, indicativa de la activación de los linfocitos Th17, implicados en la respuesta antitumoral del sistema inmune. CONCLUSIÓN: Los datos presentados en esta Tesis doctoral apuntan a nuevas evidencias sobre el papel del receptor CB2 en la acción antitumoral de los cannabinoides y proporcionan una base razonable para la aplicación terapéutica de agonistas de CB2 en el tratamiento del cáncer de próstata.