Efecto de la activación del receptor cannabinoide cb2 en la fisiopatología del cáncer colorrectal

Resumen

El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más frecuente en países occidentales, y el segundo con mayor tasa de mortalidad. Esto es debido principalmente al desarrollo de metástasis y a la resistencia de los tumores a los tratamientos actuales, por lo que la investigación se centra en el hallazgo de nuevas dianas terapéuticas que permitan una quimioterapia o terapias dirigidas más eficaces. Para ello es necesario un conocimiento en profundidad de la biología del tumor primario, del microambiente tumoral y del proceso metastásico. En este sentido, los cannabinoides son capaces de afectar a muchos procesos celulares implicados en la progresión tumoral. Además, en el colon se expresan diversos componentes del sistema endocannabinoide, los cuales sufren una serie de alteraciones durante el desarrollo de CCR, lo que los convierte en potenciales dianas terapéuticas. Entre ellos destaca el receptor CB2, ya que su manipulación farmacológica no produce efectos psicotrópicos y resulta sobreexpresado en tejido colónico transformado. Aunque muchos trabajos han descrito la acción anti-tumoral de CB2, se conoce poco sobre su función en la fisiopatología del CCR, existiendo controversia acerca de si las alteraciones que ocurren en este receptor son un intento por recuperar la homeostasis tisular y prevenir la tumorogénesis, o si por el contrario promueve la progresión tumoral. Por tanto, el objetivo de este estudio ha sido investigar el papel de CB2 en la fisiopatología del CCR mediante el análisis de su expresión en una serie de muestras de pacientes afectados de esta patología, así como el estudio en profundidad de los efectos derivados de la activación de CB2 con dosis de agonistas más cercanas a condiciones fisiopatológicas en líneas celulares y modelos murinos. Hemos observado que la expresión de CB2 es más elevada en tejidos tumorales frente a tejidos sanos, y que su expresión en cáncer de colon constituye un marcador de mal pronóstico, ya que correlaciona con menor supervivencia global y libre de enfermedad, así como con afectación ganglionar y con una elevada tasa de proliferación tumoral. Nuestros resultados muestran que la activación de CB2 con dosis sub-micromolares de agonistas induce proliferación a través de la activación de la ruta PI3K/AKT, tanto en líneas celulares como en un modelo in vivo. Además, dicho tratamiento favorece otras características relacionadas con la progresión tumoral y la generación de metástasis, como la inducción de procesos moleculares relacionados con la transición epiteliomesénquima o la liberación de citoquinas pro-tumorales. Por último, hemos llevado a cabo un estudio preliminar para investigar si diferentes derivados cannabinoides, solos o en combinación, pueden inhibir la proliferación celular con concentraciones menores respecto a los agonistas específicos de CB2, de manera que pudieran considerarse potenciales agentes terapéuticos en cáncer de colon.