Mecanismos neurales de adaptación a la luz y oscuridad. Estudio comparativo en ratones controles y modelos de degeneración retiniana

Resumen

La retina es una porción del Sistema Nervioso Central (SNC) formada por una red de neuronas especializadas que procesan diferentes aspectos de las señales visuales. En esta compleja red neuronal, los estímulos luminosos desencadenan respuestas eléctricas y químicas que activan diferentes vías paralelas en la transmisión de la información hacia las distintas áreas del SNC. La clásica vía visual "formadora de imágenes" se inicia con el proceso de transformación de la energía lumínica en energía eléctrica a nivel de los fotorreceptores clásicos, conos y bastones. Sin embargo, existe una segunda vía, en la que estos fotorreceptores clásicos no parecen estar involucrados, que ha sido definida como la vía "no formadora de imágenes", en la que las células con papel más relevante son las células ganglionares intrínsicamente fotosensibles (ipRGCs), células portadoras de melanopsina. Las proyecciones centrípetas de esta vía ?no formadora de imágenes? son regiones del SNC relacionadas con los ritmos circadianos y reflejo pupilar entre otros. A pesar de ello, no está claro si estos nuevos fotorreceptores también juegan un papel modulador en la visión clásica "formadora de imágenes". En la presente Tesis Doctoral planteamos el papel de las ipRGCs en la adaptación lumínica atendiendo a las relaciones inter-retinianas de estas células con diferentes tipos celulares. Estudiamos la implicación que tienen las ipRGC sobre la expresión circadiana de ciertas proteínas retinianas. Asimismo, hemos inter-relacionado los mecanismos moleculares con la modulación que ejercen dichas células sobre la respuesta funcional de la retina, analizada mediante la técnica electrorretinográfica. Por último, hemos estudiado el mecanismo de compensación que desarrollan las ipRGCs ante desincronizaciones del ritmo circadiano con la fase del ciclo de 24 horas. Por tanto, en la presente Tesis Doctoral analizamos ciertos aspectos estructurales, funcionales y conductuales relacionados con el papel que juegan las ipRGCs en diferentes escenarios lumínicos. Los estudios celulares y moleculares (inmunocitoquímica y Western blot) nos han permitido comprobar la existencia de una ritmicidad en la expresión proteica de la Proteína Kinasa dependiente de Ca2+ y fosfolípidos (PKC?? y que ésta podría estar modulada por la melanopsina. Asimismo, el estudio de otras proteínas (NKCC1, TH) nos ha indicado que la expresión circadiana de las proteínas, con esos patrones rítmicos, puede darse con al menos la presencia de un único tipo de célula fotosensible en la retina. A través de los estudios electrorretinográficos hemos comprobado el papel modulador de las células portadoras de melanopsina sobre la sensibilidad lumínica en condiciones fotópicas. Los cambios en la amplitud de las respuestas del ERG vienen determinados por la presencia activa o no de las ipRGCs, por lo que la sensibilidad de la retina depende de la iluminación recibida y no del ritmo circadiano. El análisis de los procesos de resincronización de la actividad del animal con el ciclo luz/oscuridad, ha aportado datos acerca del papel modulador de las ipRGCs en los reajustes de los ritmos circadianos del animal. Los desajustes horarios producidos por un acortamiento de fase son más difíciles de resincronizar que aquellos producidos por alargamiento de fase. El hecho de que los animales con degeneración retiniana presenten idénticos tiempos de resincronización que el animal sano nos permite concluir que las ipRGCs son necesarias y suficientes para llevar a cabo el proceso de resincronización de la actividad circadiana con el ciclo luz/oscuridad.