Estudios sobre la supervivencia de células renales y la actividad COX en respuesta a ácido reinoico, peróxido de hidrógeno o prostaglandinas

Resumen

En esta tesis se ha estudia la modulación de la supervivencia renal como posible tratamiento de diferentes alteraciones renales. Así hemos abordado tres problemas diferentes: ¿ Primero hemos estudiado en células mesangiales humanas la apoptosis inducida por ácido retinoico todo-trans. Las conclusiones que se han generado son: o El ácido retinoico todo-trans induce apoptosis en las células mesangiales humanas cuando se utiliza a concentraciones levemente superiores a las precisas para ejercer su efecto antiproliferativo. Ambos efectos podrían ser de interés para el tratamiento de aquéllas glomerulonefritis que cursan con proliferación de células mesangiales. o El mecanismo de acción de la apoptosis inducida por ácido retinoico todo-trans Depende de la activación de la MAP quinasa p38 porque su activación por fosforilación coincide en el tiempo con la apoptosis y porque la inhibición farmacológica de dicha fosforilación anula el efecto apoptótico del ácido retinoico todo-trans Es probablemente independiente de receptores RAR y RXR, ya que la apoptosis no se inhibe con antagonistas farmacológicos de dichos receptores ¿ En segundo lugar hemos analizado la muerte celular producida por H2O2 en células tubulares distales MDCK. Dado que se ha asociado una inducción de ciclooxigenasa 2, también hemos evaluado el efecto sobre la supervivencia celular de la modulación de la actividad de este enzima. Las conclusiones serán: o El tratamiento con peróxido de hidrógeno de células tubulares distales MDCK determina que vayan entrando en un proceso de muerte con características similares a la apoptosis, excepto que es independiente de caspasas. o El tratamiento con peróxido de hidrógeno aumentó así mismo la actividad productora de prostaglandinas porque se regulan al alza las ciclooxigenasas 1 y 2. Es más, una prostaglandina, la 15-desoxi-¿12,14-prostaglandina J2 reprodujo la muerte inducida por peróxido de hidrógeno. o La muerte inducida por peróxido de hidrógeno, sin embargo, es independiente de la actividad ciclooxigenasa porque no se previene mediante el bloqueo de dicho enzima con diversos antiinflamatorios no esteroideos y porque la vía utilizada por la 15-desoxi-¿12,14-prostaglandina J2 para producir muerte celular es diferente de la que sigue el peróxido de hidrógeno o El antiinflamatorio no esteroideo S-Ketoprofeno protege a las células tubulares distales MDCK de la muerte inducida por peróxido de hidrógeno. Dado que su acción es independiente del bloqueo de la actividad ciclooxigenasa, se abre la posibilidad de sintetizar derivados carentes de dicha actividad, tan perjudicial para el riñón, con objeto de proteger farmacológicamente al túbulo distal frente a las especies reactivas de oxígeno. ¿ Finalmente hemos abordado el mecanismo responsable de la regulación de ciclooxigenasa 2 en células mesangiales humanas por 15-desoxi-12,14-prostaglandina J2, que tiene efectos antiinflamatorios. Concluyendo: o La 15-desoxi-¿12,14-prostaglandina J2, de forma independiente de receptores PPAR¿, regula al alza la expresión de ciclooxigenasa-2 en células mesangiales humanas. El mecanismo es sensible al contenido celular en grupos sulfhidrilo y dependiente de la reactividad electrófila del carbono ¿, ß insaturado en posición 11 del anillo de ciclopentenona. o La 15-desoxi-¿12,14-prostaglandina J2, inhibe la producción de prostaglandina E2, constitutiva o inducida por interleuquina-1ß de forma independiente a la regulación de la expresión de ciclooxigenasa-2 y de la reactividad electrófila del carbono en posición 11. Este efecto podría contribuir a la actividad antiinflamatoria de esta prostaglandina.