Papel de los canales de Potasio tipo M en la transmisión nociceptiva a través de la médula espinal

Resumen

La médula espinal es el lugar donde se produce la primera integración de la información somatosensorial procedente de los receptores periféricos. Entre estos receptores se encuentran los nociceptores que se encargan de detectar estímulos dañinos o potencialmente dañinos para la integridad de los tejidos. El procesamiento temprano de la información nociceptiva tiene lugar en las neuronas espinales, por lo que una actuación a este primer nivel puede condicionar el resto de la transmisión nociceptiva. Por esta razón la modulación de los circuitos espinales se ha convertido en una estrategia de gran interés para la generación de fármacos analgésicos y anestésicos. En esta Tesis Doctoral se explora la posibilidad de regular los circuitos espinales nociceptivos utilizando moduladores de la corriente M de potasio. La corriente M de potasio, producida por asociaciones de canales dependientes de voltaje de la familia KCNQ (kv7), posee unas características funcionales que le confieren la capacidad de actuar como un freno de la excitabilidad neuronal. Los objetivos de esta tesis Doctoral consistía en estudiar la presencia de corrientes M de potasio funcionales en los diferentes elementos que forman parte de la medula espinal y conocer los efectos de la modulación de la corriente sobre cada uno de ellos. Para cumplir estos objetivos se utilizaron diferentes técnicas electrofisiológicas y farmacológicas en un modelo de medula espinal hemiseccionada extraída de ratas jóvenes (de 7 a 12 días de edad). La medula era mantenida en condiciones in vitro en el interior de una cámara de registro electrofisiológico. En estas condiciones se activaban las aferentes primarias utilizando estimulación eléctrica aplicada a través de un electrodo situado en una raíz dorsal. Se utilizaron dos tipos de estimulación para activar únicamente fibras no nociceptivas o fibras aferentes de todos los tipos (nociceptivas y no nociceptivas). Se registraron los reflejos espinales y las respuestas de la raíz dorsal utilizando electrodos extracelulares y las respuestas de neuronas del asta dorsal y de motoneuronas utilizando electrodos intracelulares. El estudio de la corriente M se realizo utilizando el facilitador de la corriente M retigabine y el bloqueador de la corriente XE-991. Los compuesto se aplicaban sobre la medula espinal a concentraciones conocidas. Utilizando registros extracelulares de la raíz ventral hemos comprobado la existencia de corrientes M en la medula espinal de ratas neonatales. En nuestras condiciones retigabine deprime los reflejos espinales producidos por la activación de la fibras aferentes de tipo nociceptivo. XE-991 tiene los efectos opuestos y revierte los producidos por retigabine indicando una modulación especifica de la corriente M. Con los registros intracelulares demostramos la presencia de corrientes M en neuronas dorsales y motoneuronas de la medula espinal. La modulación de las corrientes M presentes en las neuronas espinales afecta a su capacidad para transmitir la información sináptica. Retigabine produce hiperpolarización y la reducción de la excitabilidad de las neuronas espinales XE-991 es capaz de producir despolarización en ambos tipos neuronales, pero sin embargo el efecto sobre la excitabilidad es mayor sobre motoneuronas que sobre neuronas del asta dorsal Las diferencias observadas en la sensibilidad de ambos tipos neuronales por XE-991 pueden reflejar diferencias en los canales presentes en estas neuronas. Con los registros extracelulares de la raíz dorsal hemos mostrado que las fibras aferentes primarias sufren hiperpolarización con la aplicación de retigabine, este efecto se produce actuando sobre corrientes M presentes en las propias fibras aferentes. Los resultados también sugieren la expresión de corrientes M en las interneuronas implicadas en la generación de reflejos de raíz dorsal. La presencia de corrientes en las aferentes primarias contribuye a la reducción general de la excitabilidad que produce retigabine sobre la transmisión somatosensorial espinal. En conclusión, en la presente Tesis Doctoral se presentan resultados experimentales que demuestran la expresión de corrientes M de potasio en los componentes funcionales de la medula espinal. La activación de estas corrientes produce una importante reducción de la excitabilidad de los circuitos espinales que podría ser útil para reducir la hiperrexcitabilidad que se desarrolla en los estados de hiperalgesia.