Disfuncion testicular asociada a la deficiencia de insulin growth factor (igf-i) en ratones puberales. Efectos de la terapia sustitutiva

Resum

Datos previos de nuestro grupo de investigación, mostraron que la administración de dosis bajas de IGF-I, en la cirrosis hepática experimental, eran capaces de revertir la atrofia testicular que se asocia a los estadios avanzados de la cirrosis descompensada, recuperando la arquitectura testicular y mejorando la función del eje hipotálamo-testicular. Además de la recuperación del tamaño y de la arquitectura testicular se observó una normalización en la proliferación testicular (línea germinal) y en la expresión de transferrina, marcador de la correcta función de las células de Sertoli. En trabajos posteriores, en cirrosis hepática compensada (no ascítica), se demostró que la barrera hematotesticular estaba alterada desde estadios tempranos de la enfermedad hepática crónica y que la terapia sustitutiva con IGF-I era capaz de mejorar la expresión de transferrina y la proliferación celular. Estos datos, además de otros descritos en otras condiciones de deficiencia de IGF-I como el síndrome de Laron nos permitían vislumbrar el relevante papel fisiológico que IGF-I desempeña en el testículo y en la hipofunción genital que se asocia a las condiciones de la deficiencia de esta hormona. Sin embargo, los mecanismos que explican estos efectos en cortos períodos de tratamiento están insuficientemente estudiados. La finalidad de este estudio se encuadra en una línea de investigación que pretende dilucidar qué alteraciones responden específicamente a la deficiencia de IGF-I y no a otros factores fisiopatológicos que coexisten en estadios avanzados de la cirrosis a nivel testicular. Con el fin de ahondar en los efectos específicos que IGF-I induce recurrimos a un modelo experimental de ratones con ¿deficiencia parcial de IGF-I¿ que nos permitieran indagar los efectos y posibles mecanismos de acción de esta hormona en testículo, tanto desde el punto de vista histológico como funcional. Estudiando la morfología testicular y proliferación celular, la integridad de la barrera hematotesticular, investigando la expresión de proteínas implicadas en las uniones intercelulares y la funcionalidad de las células de Sertoli y de Leydig; la expresión génica del gen de IGF-I, de la hormona GH, del receptor de IGF-I y de GH y los genes de las proteínas transportadoras de IGF-I que se expresan en testículo como la IGFBP-2, -4,-5 y -8. Los resultados obtenidos permiten concluir que la deficiencia parcial de IGF-I se asocia con una disminución- además del peso corporal- del peso y tamaño testicular y con alteraciones anatomopatológicas caracterizadas por pérdida de la línea germinal, edema intersticial y fibrosis peritubular. Así como, con una anormal respuesta en la expresión de genes relacionados con la inflamación, la angiogénesis y la disminución de IGFBP-8 que pueden justificar estas alteraciones. Además, la administración de dosis bajas de IGF-I normalizó las concentraciones circulantes de IGF-I y mejoró significativamente el peso, diámetro y alteraciones anatomopatológicas testiculares. La deficiencia parcial de IGF-I comprometió la esteroidogénesis, asociándose con una disminución de la expresión génica de la testosterona. Sin modificar la expresión génica de receptores para la LH en las células de Leydig, la terapia sustitutiva con IGF-I normalizó la expresión de andrógenos. Los animales deficientes de IGF-I presentaron una reducción significativa de la espermatogénesis, con disminución de la proliferación celular (células PCNA). Sin modificar la expresión de receptores para la FSH (rFSH), la terapia sustitutiva con IGF-I mejoró significativamente la proliferación celular en la línea germinal e incrementó la expresión génica de inhibina sugiriendo una mejoría en la función de las células de Sertoli. Aunque a esta edad temprana del desarrollo genital no se observan cambios en la expresión de transferrina testicular o de ocludina, la terapia sustitutiva con IGF-I incrementó significativamente la expresión inmunohistoquímica de proteínas implicadas en la integridad de la barrera hematotesticular como la Claudina, Actina, N-Cadherina, Zónula Ocludens-1 y beta-Catenina. Finalmente, la deficiencia de IGF-I se asoció con una expresión testicular disminuida del gen de la IGFBP-5, sin cambios en la expresión de la IGFBP-2. El tratamiento sustitutivo no moduló la expresión génica de IGFBP-5 pero disminuyó significativamente la expresión génica de IGFBP-2, inhibiendo al inhibidor.