Desarrollo de nuevas herramientas metodológicas para el diseño de fármacos basado en la estructura del receptor

Resum

En el presente proyecto de investigación se han abordado tanto el desarrollo metodológico en el campo del reconocimiento molecular, aplicándolo al diseño de fármacos basados en la estructura del receptor, como la utilización de herramientas clásicas de modelado molecular para esclarecer el modo de interacción con su receptor de diferentes fármacos. Uno de los objetivos principales de esta tesis se centro en la validación y mejora de un nuevo método para la predicción de la afinidad de un fármaco por su receptor denominado COMBINE. Por un lado, se trato de comprobar la utilidad de método como herramienta e uso general para este propósito. Para ello se utilizaron sistemas bien diferenciados desde el punto de vista de las interacciones moleculares, así como de la calidad de los datos disponibles. Por otro lado se introdujeron posibles mejoras de la función de mecánica molecular empleada en COMBINE , las cuales consistieron en un tratamiento más riguroso de las interacciones electrostáticas y en la inclusión de efectos de solvatación. En el transcurso de este ejercicio se pudo comprobar la notable influencia del modo de unión ligando-receptor en la predicción de afinidad. Con la idea de utilizar COMBINE en la predicción de afinidad de librerías de compuestos se planteó la necesidad de contar con un método de unión ligando-receptor suficientemente preciso. El desarrollo de un algoritmo para tal fin, basado en la búsqueda exhaustiva de los modos de unión, llevo a preguntarse que función era capaz de dar modos de unión más precisos. Considerando los escasos precedentes en la literatura, se desarrollo una metodología para evaluar de manera cuantitativa la precisión de las funciones analizando la calidad de los modos de unión obtenidos. Posteriormente se aplico al estudio de una función basada en mecánica molecular y de un potencial estadístico, el cual se presentaba como alternativa a las funciones clásicas para la predicción de modos de unión ligando-receptor. Este estudio permitió tener una estimación mas realista de la capacidad de dichas funciones para predecir modos de unión correctamente, así como obtener ciertas directrices para mejorarlas. El otro gran reto de esta tesis consistió en el aplicación de técnicas de modelado molecular en diversos problemas relacionados con la predicción del modo de unión de cabezas de serie para su posterior optimi9zacion considerando las interacciones moleculares como el receptor. Por un lado se abordo el desarrollo del modelo de unión al receptor para un fármaco antiviral a partir de las estructuras cristalográficas del receptor con otros fármacos antivirales similares. La utilidad del modelo obtenido se limito a justificar las relaciones estructura-actividad de ciertos derivados, pero no fue útil para diseñar fármacos con mayor afinidad. Por otro lado se planteo entender las bases moleculares de la selectividad que presentaba un fármaco antiinflamatorio, para lo cual fue necesario construir en este caso un modelo de receptor basado en la homología con estructuras conocidas. Si bien las técnicas utilizadas permitieron señalar las interacciones moleculares responsables de la selectividad observada, no se consiguió obtener un modelo único de unión. Parte de la dificultades encontradas durante el desarrollo de estos trabajos están relacionadas con la relativa fiabilidad de las técnicas de predicción de la unión ligando-receptor. Esta problemática se aborda desde el punto de vista metodológico en esta tesis por esta razón, además de por su capital importancia en la mejora de la metodología COMBINE.