Detección del síndrome de Lynch en pacientes con cáncer de endometrio

Resum

INTRODUCCIÓN El síndrome de Lynch es un síndrome hereditario de susceptibilidad al cáncer. Representa la forma más común de síndrome hereditario asociado a cáncer colorrectal. Sin embargo en los últimos años se ha relacionado también con los tumores ginecológicos, de tal forma que presenta hasta un 60% de riesgo de desarrollar cáncer de endometrio y un 12% de riesgo de desarrollar cáncer de ovario a lo largo de su vida. Suelen presentarse en pacientes de menor edad que lo habitual en la población general y además las personas con dicho síndrome que desarrollan un primer cáncer, presentan un elevado riesgo de presentar segundos cánceres. Hasta un 10% de los cánceres de endometrio son hereditarios, y dentro de ello tiene una gran importancia el diagnóstico de síndrome de Lynch. Además parece que en mujeres con síndrome de Lynch existe un substancial riesgo más elevado de cáncer de endometrio que de cáncer de colon y se pueda diagnosticar incluso antes que el cáncer colorrectal. Esto hace por tanto que su identificación sea muy relevante. El síndrome de Lynch es definido como una mutación germinal en uno de los 4 genes principales del sistema de reparación de emparejamiento de ADN (MLH1, MSH2, MSH 6, PMS2). Es ampliamente infradiagnosticado porque es difícil de sospechar. Su diagnóstico puede ser facilitado por la presencia de una historia familiar de cáncer en distintos sitios anatómicos y especialmente aquellos tumores extracolónicos característicos del síndrome de Lynch, como el cáncer de endometrio. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS El empleo de los nuevos modelos predictivos validados (PREMM 1,2,6) en lugar de los criterios clásicos de Ámsterdam o Bethesda, constituyen una herramienta muy útil, al permitir aumentar el número de casos diagnosticados de síndrome de Lynch. Además el modelo PREMM 1,2,6 destaca una mayor relevancia para el cáncer de endometrio dentro del síndrome de Lynch con respecto a los modelos clásicos, lo que se traduce en una mayor importancia en población ginecológica. El objetivo principal de nuestro estudio es determinar la frecuencia de portadoras de mutación de los genes reparadores del ADN compatibles con síndrome de Lynch en una cohorte prospectiva de mujeres con cáncer de endometrio con una edad inferior a los 65 años diagnosticadas en nuestro centro. Los objetivos secundarios fueron determinar las características de las pacientes de la muestra, especialmente en cuanto a la edad y a los antecedentes familiares de cánceres relacionados con el síndrome de Lynch. Además se compararon los diferentes criterios vigentes (Amsterdam II y Bethesda) de selección de pacientes seleccionadas para realizar el estudio inmunohistoquímico con respecto al modelo predictivo PREMM 1,2,6. MATERIAL Y MÉTODOS Se incluyeron a todas las pacientes diagnosticadas de cáncer de endometrio a edad inferior o igual a los 65 años y cuyo tratamiento fuera al menos una histerectomía en nuestro centro sanitario entre los meses de enero de 2009 y diciembre de 2014 de forma prospectiva. Se recogieron los datos epidemiológicos, los antecedentes personales, los antecedentes familiares oncológicos y antecedentes obstétricos, así como las características del tumor, su tratamiento y seguimiento. Se realizó el análisis inmunohistoquímico de pieza quirúrgica en todas las pacientes para evidenciar la presencia o no de mutación de los genes reparadores. Así mismo, se evaluó el cumplimiento de los criterios de Amsterdam II y Bethesda así como la probabilidad de síndrome de Lynch de acuerdo al modelo predictivo PREMM 1,2,6. RESULTADOS Los criterios de inclusión fueron cumplidos por 83 pacientes que fueron incluidas finalmente en el estudio. La edad media de la muestra es de 52 años. La paridad media fue de 1,46 hijos. La menopausia media se produjo a los 49,65 años con un 54,22% de posmenopáusicas en la muestra. Un 8,47% de las pacientes (N= 7) presentaron un antecedente previo de cáncer, pero en sólo una de ellas el cáncer estaba relacionado con el síndrome de Lynch. Con respecto a las características del tumor, la inmensa mayoría (83,13%) fueron adenocarcinomas de endometrio, y con un predominio de bajo grado (grado 1, 67,21%) y de estadio I de la FIGO (60,26%). El tratamiento adyuvante fue precisado en el caso de la radioterapia por un 41% y en el caso de la quimioterapia un 24%. Hubo un seguimiento satisfactorio en la inmensa mayoría de las pacientes, detectándose durante el seguimiento 3 recidivas tumorales y 3 muertes (sólo una de ellas por recidiva). Al analizar mediante estudio inmunohistoquímico la presencia de mutación de los genes reparadores compatibles con síndrome de Lynch, se observó que 17 pacientes (20,48%) presentaba al menos 1 mutación de los genes reparadores y por tanto susceptibles de presentar un síndrome de Lynch. Al realizar el análisis univariante con respecto a la edad, si hubieramos establecido un corte de edad en 50 años se hubiesen perdido casi la mitad de las pacientes diagnosticadas (el 47,06 %). De igual manera, si hubiéramos realizado el estudio únicamente en premenopáusicas, habríamos dejado de diagnosticar el 23,5% de las mujeres de nuestra muestra. Con respecto a los antecedentes familiares de cánceres relacionados con el síndrome de Lynch, si únicamente hubiéramos incluido en el estudio a las pacientes con antecedentes familiares de cáncer de endometrio, hubiéramos perdido al 94,12% de los casos positivos de mutaciones MSI de la muestra mientras que si únicamente hubiéramos incluido en el estudio a las pacientes con antecedentes familiares de cáncer de colon, hubiéramos perdido al 76,47% de los casos de la muestra con resultados MSI positivos. Si hubiéramos utilizado los criterios clásicos de selección de pacientes, solamente un 6,02 % cumplían los criterios de Amsterdam II mientras que sólo un 27,71 % cumplían los criterios de Bethesda. Con respecto al modelo predictivo PREMM 1,2,6 todas las pacientes del estudio presentaron un riesgo superior al 5% y por tanto susceptibles de realizar el estudio inmunohistoquímico. Además las pacientes que presentan MSI + mediante inmunohistoquímica presentan una mayor posibilidad expresada en porcentaje en el modelo PREMM 1,2,6 que las que presentan MSI –. Al comparar el modelo PREMM 1,2,6 con respecto a los criterios de Amsterdam II y Bethesda, se observó que este modelo predictivo es mejor para seleccionar a las pacientes con mutación de los genes reparadores que los otros dos criterios de forma estadísticamente significativa. Sin embargo al analizar este modelo PREMM 1,2,6 y compararlo con respecto a la presencia o no de mutación de genes reparadores mediante una curva ROC, se objetivó que este modelo no llegaba al mínimo estipulado para considerarlo una buena herramienta de selección de estas pacientes, aunque quedó cerca del límite ( 0,67 siendo el límite 0,7). DISCUSIÓN El cribado de síndrome de Lynch mediante estudio inmunohistoquímico en pieza quirúrgica es factible entre mujeres diagnosticadas de cáncer de endometrio a una edad igual o inferior a los 65 años independientemente de sus antecedentes familiares o el cumplimiento de los criterios de Amsterdam II o Bethesda. Además nos permite la identificación de un 20,48% de mujeres portadoras de mutaciones compatibles con síndrome de Lynch en nuestra muestra, que utilizando los criterios clásicos no hubiésemos podido diagnosticar en su mayoría. Esta mejor selección de pacientes candidatas a estudio de cribado de síndrome de Lynch, nos permite una mejor derivación de pacientes a consejo genético. Además, hay que destacar la implicación que supone de cara a la prevención de cánceres relacionados con síndrome de Lynch con respecto no sólo a las pacientes sino también a sus familiares. CONCLUSIONES - 1) Un subconjunto de los casos de síndrome de Lynch podría perderse utilizando las directrices tradicionales de cribado establecidas hasta la fecha en la mayor parte de los hospitales de nuestro entorno. - 2) La edad sigue siendo un criterio fundamental a la hora de seleccionar a las pacientes candidatas para la realización del estudio inmunohistoquímico. Sin embargo como demostramos en el estudio, el establecer el punto de corte a la edad de 50 años impediría el diagnóstico del 47 % de las pacientes. - 3) Al igual que la edad, los antecedentes familiares también siguen siendo un criterio fundamental para la selección. No obstante, el tamaño cada vez inferior de las familias y la existencia de cánceres que sólo se desarrollan en el sexo femenino, provoca que pierda relevancia como criterio. De acuerdo a nuestro estudio, el 94% de las pacientes no presentaban antecedentes familiares oncológicos de cánceres relacionados con el síndrome de Lynch, por lo que se hubiera perdido el diagnóstico. Otras causas genéticas y medioambientales de la agregación familiar son un desafío para futuros estudios. - 4) Los criterios de Amsterdam II y Bethesda, que siguen siendo usados para la selección de los pacientes que son candidatas a realizar estudio inmunohistoquímico, dejan sin diagnosticar gran parte de los casos con mutación MSI positiva. - 5) La aplicación PREMM 1,2,6 constituye una herramienta más útil al establecer una probabilidad expresada en porcentaje de presentar mutación compatible con síndrome de Lynch y establece un punto de corte que impide la pérdida de diagnóstico de un buen número de pacientes que no cumplen los criterios de Amsterdam II o Bethesda. - 6) Como conclusión final, aunque todavía no se ha dilucidado la relación costo-efectividad de la detección universal en las pacientes con cáncer de endometrio, concluimos que el cribado universal inmunohistoquímico es actualmente un enfoque razonable, y posiblemente superior a las directrices tradicionales del cribado para la detección del síndrome de Lynch.