Implicación de la medetomidina y del ácido retinoico en la sensibilización nociceptivainteracción con anti-inflamatorios no esteroideos

Resumen

La sensación final de dolor depende de la interacción de un gran número de mediadores químicos tanto a nivel periférico como en el sistema nervioso central. Estos mediadores químicos se pueden dividir en dos grupos: sustancias pronociceptivas, que facilitan la transmisión del mensaje nociceptivo y la aparición del dolor, y sustancias antinociceptivas o analgésicas, que dificultan la transmisión del mensaje y por lo tanto, reducen el dolor o provocan analgesia. La supresión del dolor se puede conseguir mediante la activación de estas sustancias inhibidoras, o/y el bloqueo de los sistemas excitadores. Entre los sistemas implicados en la nocicepción, hemos estudiado las acciones analgésicas de la medetomidina (MED), un agonista selectivo de los receptores alfa2-adrenérgicos, y las acciones pronociceptivas del ácido retinoico todo- trans (ATRA), un metabolito activo de la vitamina A. Además, hemos estudiado los posibles efectos analgésicos de estos fármacos en la sensibilización inducida por inflamación , así como la posible potenciación de la analgesia mediante la combinación de inhibidores de las ciclo-exigenasas (COX) como el paracetamol (PAR) y su derivado donador de óxido nítrico, el nitroparacetamol (NOP). El registro de unidades motoras aisladas (UMAs) en ratas Wistar macho mostró que la MED fue un analgésico eficaz en la reducción de respuestas activadas por estimulación mecánica nociva en animales con inflamación. En experimentos de comportamiento y de electrofisiología, observamos que los efectos antihiperalgésicos de la MED depende de la fase de la inflamación, siendo más intensos en la fase de estado que en la de inicio o resolución. El efecto se localizó preferentemente a nivel supraespinal, ya que fue más intenso en animales con la médula espinal intacta que en animales espinalizados. La administración de dosis subanalgésicas de NOP indujo una potenciación de la intensidad y duración del efecto antinociceptivo de la MED. La administración oral de ATRA indujo un aumento de los reflejos nociceptivos de retirada evocados por estimulación mecánica y térmica en experimentos de comportamiento, tanto en animales normales o con inflamación. Asimismo, ATRA provocó un efecto de sensibilización en repuestas neuronales de la médula espinal, similar a lo observado por la inducción de inflamación, es decir, disminución de los umbrales nociceptivos y expansión de los campos receptores. El mecanismo de acción del ATRA incluyó la activación de receptores RAR y de la estimulación de la expresión de enzimas COX en las astas dorsal y ventral de la médula espinal, analizado mediante técnicas de Western blot e inmunohistoquímica. También estudiamos la actividad analgésica del PAR y NOP en ausencia y en presencia de ATRA. En estos experimentos, observamos que la actividad analgésica del NOP, pero no la del PAR, aumentó en presencia de ATRA hasta un nivel similar al observado en animales con inflamación sin ATRA. Este aumento de actividad puede ser debido a la sobreexpresión de enzimas COX. Finalmente, estudiamos la posible interacción entre ATRA y MED, fentanilo y S-ketoprofeno administrados por vía sistémica. En este caso, no observamos potenciación del efecto analgésico.