Mecanismos de contracción-relajación vascular y celularpapel central de la guanilato ciclasa soluble y de y de la proteína kinasa C; análisis de su modulación

Resum

Es un hecho ampliamente demostrado que las alteraciones en la vía de señalización del óxido nítrico -guanilato soluble- proteína kinasa G (NO-GCs-PKG) están relacionadas con la génesis de la disfunción endotelial. Previamente se ha demostrado que la expresión de la eNOS y GCs depende de la interacción de las células con la matriz extracelular a través de las integrinas, pero no se han descrito efectos similares en la expresión de PKG. El principal objetivo de este estudio fue evaluar si el contenido celular de PKG dependía de la activación de integrinas y testar la posibilidad de que GCs y PKG pudiesen ser moduladas por la estimulación de integrinas in vivo. La administración de tirofiban en ratas incrementó el contenido de GCs (ß1) en la pared vascular. Como consecuencia de este aumento, también incrementó la respuesta farmacológica a donadores de NO, mejoró la tolerancia asociada con el tratamiento prolongado con nitritos e incrementó la capacidad de reducir la presión arterial sistólica de los donadores de NO en un modelo genético de hipertensión. Por otro lado, la fibronectina incrementó el contenido proteico de PKG I¿ en células mesangiales humanas a través de la interacción con la integrina b1. Akt está implicado en la modulación de la expresión de PKG I¿ por fibronectina. La administración de tirofiban en ratas produjo un aumento del contenido proteico de PKG I¿ en la pared vascular y además, el tirofiban favoreció la respuesta hipotensora del dibutiril GMPc (dbGMPc) en estos animales, lo cual sugiere la relevancia funcional de los cambios detectados en el contenido de PKG I¿ en vaso. La dilucidación de este nuevo mecanismo proporciona una base para posibles farmacoterapias aplicables a determinadas enfermedades vasculares. Estudios previos han demostrado que la sobreexpresión de H-Ras en animales modificados genéticamente produce hipertensión e hipertrofia cardiaca, lo cual sugiere que H-Ras tiene un papel importante en la regulación de la presión arterial. El segundo objetivo de este trabajo fue estudiar el efecto de la ausencia de H-Ras en la presión arterial en ratones deficientes en la isoforma H-Ras. Los ratones H-Ras -/- presentaron una disminución de la presión arterial y un aumento en la respuesta a diferentes agonistas del sistema NO-GCs-PKG, concretamente nitroprusiato sódico (SNP) y dbGMPc. El tratamiento con antagonistas del sistema del NO revertió la hipotensión en los ratones H-Ras -/-. Además, estos animales presentaron un mayor contenido proteico y actividad de eNOS, GCs (¿) y PKG I en pared vascular que los ratones control. Los resultados obtenidos sugieren que H-Ras se podría considerar una diana terapéutica en el campo del tratamiento para la hipertensión.