Efecto del tratamiento con atorvastatina sobre los marcadores de inflamación en la cirugía de revascularización coronaria con arteria mamaria

Zusammenfassung

INTRODUCCIÓN Recientes estudios muestran que la respuesta inflamatoria que tiene lugar durante la cirugía vascular está lejos de ser duradera, encontrando un aumento de hasta 20 veces la concentración de los marcadores de inflamación y siendo detectable este aumento en algunos de ellos hasta 24 h después de la cirugía. Mediciones seriadas de diferentes marcadores de inflamación parecen ser útiles para cuantificar el grado de daño tisular, la invasividad del procedimiento y la detección temprana de complicaciones quirúrgicas, especialmente las infecciosas. Sin embargo, existe muy poca información sobre la magnitud y la evolución del aumento de las concentraciones de factores de inflamación de la pared vascular durante el bypass coronario. Tampoco está establecido si el aumento de estos factores produce un efecto a nivel sistémico o está confinado a los tejidos cardíacos expuestos durante el trauma de la operación. En pacientes tratados con estatinas, a largo plazo se ha descrito una marcada disminución de variables asociadas a inflamación como son PCR , citocinas y moléculas de adhesión. Pero se conoce muy poco sobre el efecto de las estatinas en las concentraciones de éstos. Además, las últimas evidencias muestran que algunas de las acciones de las estatinas ocurren rápidamente (en semanas). OBJETIVOS El objetivo del presente estudio es determinar el efecto del tratamiento perioperatorio con atorvastatina a altas dosis sobre los marcadores de inflamación tras la cirugía de revascularización coronaria. También identificamos qué marcador o marcadores se asocian a una mejoría de la función microvascular determinada mediante el cálculo de la reserva coronaria o a una mejoría de otras variables cardiológicas. Y finalmente, determinamos si el tratamiento con atorvastatina a altas dosis está asociado con menores complicaciones e ingresos postoperatorios. De forma preliminar, determinamos la utilidad de los distintos marcadores de inflamación como marcadores clínicos a partir de la cinética de sus concentraciones a lo largo del estudio y establecimos qué tipo de muestra es la más eficiente para analizarlos. MATERIAL Y MÉTODOS Ensayo clínico aleatorizado y doble ciego en pacientes con cardiopatía isquémica e indicación de revascularización coronaria con arteria mamaria interna. Se seleccionan 52 sujetos entre 35 y 75 años, que son asignados aleatoriamente a un grupo con tratamiento perioperatorio de altas dosis de atorvastatina (80mg), y otro grupo con dosis estándar (10mg). En todos los casos, se realiza un seguimiento de 4 meses tras la cirugía analizándose los siguientes marcadores endoteliales (MCP1, IL6), de inflamación (IL6, IL10, TNFalfa, IFNgamma, PCR, C3, C4, adiponectina) y trombosis (MMP9, MPO, CD40L, tPAI) en el momento del ingreso, previamente a la cirugía, tras la operación, al alta, a los 21 días o 1 mes y a los 120 días. Además, al ingreso, al alta, al mes y a los 4 meses se realiza un ecocardiograma convencional, y al mes y 4 meses un eco de estrés. También se recogen todos los eventos clínicos acontecidos durante y tras la cirugía. Los resultados de la evolución de las concentraciones para cada marcador se interpretaron mediante la representación gráfica. La correlación entre los distintos tipos de muestras se estudió mediante el coeficiente de correlación de Spearman, el método gráfico de Bland Altman y el coeficiente de correlación intraclase. Los diferentes cambios que la cirugía de revascularización miocárdica produce en las concentraciones de estos marcadores, se analizan gráficamente. Y posteriormente, se realiza un análisis de medidas repetidas mediante modelos mixtos para comparar el efecto que tiene el tratamiento con atorvastatina sobre cada uno de los marcadores de inflamación a lo largo del estudio. Por otro lado, se estudia la relación entre el tratatamiento con estatinas y los indicadores cardiológicos mediante ANCOVA. Además, en cada grupo tratamiento se estudia la relación entre los marcadores de inflamación y estos indicadores al mes y a los 4 meses mediante la correlación de Spearman. Finalmente, se estudia la relación entre el tratatamiento con estatinas y las variables clínicas mediante la U de Mann-Whitney y la prueba de Chi-cuadrado o el test exacto de Fisher según corresponda de acuerdo con el cumplimiento de los criterios de aplicación. Todos los contrastes utilizados se realizaron de forma bilateral con el programa IBM SPSS para Windows v.19. y el grado de significación exigido fue p < 0,05. RESULTADOS Los marcadores IL16, IL10 y TNF, podrían utilizarse indistintamente uno u otro tipo de muestra. El marcador ICAM no cumple con los criterios para ser utilizado en la práctica clínica y se estudia adiponectina en su lugar. Los marcadores más precoces en elevarse (tras la cirugía), son también los más rápidos en reducir su concentración (IL6, IL10, MCP1, TNFalfa), haciéndolo entre 24-72 horas después de la cirugía (al alta). La concentración del resto de marcadores aumenta al alta y disminuye sobre todo al mes, manteniéndose igual o ligeramente inferior a los 4 meses. La adiponectina muestra el comportamiento contrario, con disminución de su concentración tras la cirugía y elevación al mes y 4 meses. A los 4 meses las concentraciones finales de la mayoría de marcadores son inferiores a las iniciales en ambos grupos de tratamiento. A pesar de la magnitud de las diferencias de concentración encontradas entre ambos grupos en algunos de los marcadores, tras realizar el análisis estadístico ajustado, sólo la concentración de C3 y PCR es superior en algún momento del estudio en los pacientes tratados con atorvastatina 80mg. Mientras que la concentración de adiponectina es inferior en este grupo de tratamiento. Además, la concentración de C3 y C4 a lo largo del estudio se mantiene dentro de los valores de normalidad en ambos grupos de tratamiento. Mientras que en los pacientes con altas dosis de estatinas la PCR, con una concentración de 6,3mg/L tras la cirugía indica un riesgo alto de desarrollar un evento cardiovascular según la AHA/CHC y en los pacientes con dosis más bajas el riesgo es medio (2,6mg/L). Esta situación se invierte a los 4 meses. La reserva coronaria mejora a los 4 meses tras la cirugía de forma similar en ambos grupos de tratamiento. Sin embargo, el volumen telesistólico tras la cirugía es mayor en el grupo de pacientes que recibe altas dosis de estatinas. En general, en ambos grupos de tratamiento, los parámetros cardiológicos mejoran con concentraciones menores de los marcadores de inflamación. Además, esto ocurre en un mayor número de marcadores tras la cirugía que a los 4 meses. Uno de los marcadores en los que más claramente se observa esto es con C4, donde además esta relación es tanto mejor en el grupo de pacientes con altas dosis de estatinas. El tratamiento perioperatorio con altas dosis de estatinas se asocia con menos complicaciones a corto y medio plazo, observándose diferencias estadísticamente significativas en la estancia postoperatoria y complicaciones pulmonares . CONCLUSIONES El tratamiento con atorvastatina 80mg en pacientes sometidos a cirugía cardíaca aumenta el efecto antiinflamatorio de las moléculas de adhesión que se producen durante la cirugía, de forma similar al tratamiento con dosis más bajas. Sin embargo, encontramos una fuerte correlación negativa de estas concentraciones con los indicadores cardiológicos en un número mayor de marcadores de inflamación en los pacientes que reciben atorvastatina 80mg, así como una estancia postoperatoria más corta y menores complicaciones pulmonares. Por tanto, el efecto del tratamiento intensivo con atorvastatina sobre las concentraciones de los marcadores de inflamación podría contribuir a la protección que ejerce ésta durante la cirugía miocárdica, sin embargo no hay suficiente evidencia en nuestro estudio para corroborarlo.