Factores de iniciación implicados en la regulación de la síntesis de proteínas durante la isquemia cerebral transitoria

Resumen

La isquemia cerebral se origina por la disminución del flujo sanguíneo hasta un nivel que interfiere con la función del sistema nervioso, la reducción del fujo de todo el cerebro origina una isquemia global. La isquemia provoca un fallo energético en la célula siendo la inhibición global de la síntesis de proteínas una de las principales consecuencias. Esta inhibición se produce además durante la reperfusión sanguínea, a pesar de que se restablece el nivel energético celular. La inhibición de la biosíntesis proteica es el parámetro bioquímico que mejor correlaciona con la recuperación del tejido isquémico puesto que sólo se revierte en las regiones cerebrales que sobreviven al daño isquémico (corteza cerebral) permaneciendo inhibida en las regiones que sufren una muerte neuronal retardada (región CA1 del hipocampo). Puesto que conocer los mecanismos implicados en la inhibición de la síntesis de proteínas es fundamental para la recuperación del tejido isquémico, éste ha sido el objetivo del presente trabajo. Para ello se ha utilizado un modelo de isquemia cerebral global y transitoria en la rata, obteniéndose las siguientes conclusiones: 1- La síntesis de proteínas se inhibe durante la reperfusión sanguínea, estudiada desde su inicio hasta las 6 horas de reperfusión, al nivel de la fase de iniciación. 2,- En la isquemia se produce la desfosforilación de la proteína 4E-BP1 lo que origina un aumento del complejo eIF4E-4E-BP1 y la disminución del complejo activo 4F. 3,- La fosforilación del eIF2alfa se origina al inicio de la reperfusión sanguínea por la pérdida del equilibrio entre la actividad eIF2alfa-quinasa/fosfatasa debido a la inhibición de la actividad alfa-fosfatasa. Este mecanismo, por el que se inhibe la actividad del eIF2B, es reversible y común entre regiones de diferente vulnerabilidad isquémica. 4,- La actividad S6-quinasa se inhibe en la isquemia y al inicio de la reperfusión, únicamente. 5,- La región CA1 del hipocampo presenta una tasa de reiniciación inferior a la tasa de corteza cerebral y del resto de las regiones del hipocampo a las 6 horas de reperfusión. A pesar de no haber identificado un único mecanismo responsable, esta diferencia puede ser debido a la disminución de los niveles del EIF4E y eIF4G. Podemos indicar por tanto, que la inhibición de la traducción es multifactorial y además, un proceso dinámico ya que los mecanismos descritos presentan un tiempo de aparición y una evolución específica durante la isquemia cerebral transitoria.