Nueva aproximación a la síntesis de kainoides enantiomericamente puros. Síntesis total del ácido (-)-alfa-kainico

Resumen

1. Se ha desarrollado una nueva metodologia que permite acceder a un gran numero de kainoides en forma enantiomericamente pura partiendo siempre del mismo sustrato: el n-boc piroglutamato de etilo. Los aspectos clave de esta estrategia son la introduccion de diferentes sustituyentes en la posicion c-4 del anillo, la formacion del 2,3 deshidroprolinato 78 en forma enantiomericamente pura y la adicion de michael estereoselectiva sobre este, en la que el control estereoquimico de la reaccion viene dirigido por el sustituyente en c-4. 2. Se ha logrado sintetizar los enantiomeros 2(r)-92 y 2(s)-92 en un proceso sinteticamente eficiente y estereodivergente, utilizando en ambos casos el acido l-glutamico como fuente inicial de quiralidad. 3. Se ha estudiado la reactividad de la delta2-pirrolina 85 frente a adiciones 1,4 observando una total diastereoselectividad. La adicion de organocupratos ha permitido establecer un nuevo metodo para la sintesis de prolinas 3,4-sustituidas en forma enantiomericamente pura. Por otro lado, la reaccion de ciclopropanacion de 85 ha permitido sintetizar 2,3-metanoprolinas 4-sustituidas enantiomericamente puras. 4. Se ha sintetizado el beta-kainoide 124 en forma enantiomericamente pura mediante una inversion del centro esterogenico c-3 del aducto de michael 126 a traves de un proceso eficiente y totalmente estereoselectivo. 5. La metodologia desarrollada se ha aplicado a la sintesis total del acido (-)-alfa-kainico 1, mediante un proceso sintetico de 18 etapas, siendo clave el proceso de eliminacion en medio acido de un alcohol terciario para formar el grupo isopropenilo. Otro aspecto fundamental es la reaccion de epimerizacion en c-2, para el que se ha encontrado fundamental la presencia de un ester metilico en la posicion c-3. De esta forma se ha comprobado ademas que se trata de una estrategia valida para la sintesis de alfa-kainoides en forma enantiomericamente pura.