La quinasa activada por AMP (AMPK) como diana terapéutica en carcinoma. Papel de la capsaicina

Resumen

El carcinoma hepatocelular (HCC) es un tipo de tumor muy agresivo que presenta alta recurrencia. Para tratarlo actualmente se utiliza la resección si el tumor esta localizado, pero en estadios avanzados se utilizan tratamientos farmacológicos sistémicos como el sorafenib que reducen el tumor pero no consiguen la curación del paciente. El tratamiento con sorafenib prolonga ligeramente la supervivencia, pero presenta un gran número de efectos secundarios obligando a reducir la dosis o detener el tratamiento, además es frecuente la aparición de una mutación de resistencia en la que las células tumorales dejan de responder al efecto del fármaco y comienzan a proliferar de forma agresiva. Por ello sigue siendo una necesidad clínica el desarrollo de nuevas moléculas o de nuevas combinaciones de fármacos que permitan utilizar dosis bajas o mejorar el efecto terapéutico. Una de las teorías que explican la recurrencia y la resistencia a los fármacos es la presencia de células madre del cáncer (cancer stem cells, CSC) en tumores resistentes. En los últimos años se propone que el efecto metabólico de las células puede regular la diferenciación de las CSC. La actividad metabólica puede ser modificada por algunos fitonutrientes, como la capsaicina, ingrediente de las plantas del género capsicum, que puede activar el metabolismo aumentando la degradación de los lípidos. Por otro lado, el principal regulador metabólico celular es la quinasa activada por AMP (AMPK), cuyo papel en cáncer está comenzando a ser desvelado. Teniendo esto en cuenta, en esta Tesis Doctoral se ha estudiado el papel de AMPK y de su posible activación por capsaicina, en la resistencia de HCC inducida por sorafenib. Los resultados indican que la capsaicina ejerce un efecto antitumoral sinérgico con el sorafenib por lo que el tratamiento combinado de capsaicina + sorafenib podría producir disminución notablemente de las dosis eficaces de ambos fármacos. El efecto de la capsaicina se lleva a cabo a través de la activación de AMPK y de una potente inhibición de las vías PI3K/AKT. El tratamiento a largo plazo de las células de HCC con sorafenib, produce resistencia a este fármaco y aumenta la aparición de CSC. Las células resistentes a sorafenib presentan mayor tasa de proliferación, capacidad para formar colonias y potencial tumorigénico. Presentan además, elevada expresión de marcadores de pluripotencia como CD133, ALDH1A1, ABCB1, NANOG y OCTA4. La activación farmacológica de AMPK tanto para capsaicina como para el compuesto A-769662, así como la sobrexpresión de esta enzima mediante transfección consiguió revertir las características de pluripotencia y sensibilizó a las células resistentes a la acción antiproliferativa del sorafenib. Estos resultados sitúan a AMPK como diana terapéutica prometedora para mejorar la quimiorresistencia en HCC. Además, en este trabajo se demuestra que un nuevo derivado fluorado de 2-oxindol, es un potente activador de AMPK in vitro e in vivo por lo que podría tener una aplicación terapéutica en el carcinoma resistente a la quimioterapia.