Estudios genético-moleculares y funcionales sobre hipoacusia neurosensorial no sindrómica de herencia autosómica dominante en población española

Resumo

Las sorderas neurosensoriales de herencia autosómica dominante (AD) son muy heterogéneas genéticamente. Se han descrito 53 loci en humanos, identificándose el gen responsable en 31 de estos. En este trabajo estudiamos 5 de estos genes (TECTA, DFNA5, WFS1, ACTG1 y KCNQ4) en una extensa muestra de familias con sordera de herencia AD de población española. Hemos identificado 20 nuevas mutaciones causantes de sordera en el gen TECTA, lo que le convierte en el segundo gen con mayor número de mutaciones asociadas a sordera neurosensorial autosómica dominante. Las nuevas mutaciones están localizadas en los principales dominios de esta proteína. Nuestro trabajo ha permitido confirmar varias correlaciones genotipo-fenotipo ya publicadas y describir otras nuevas en base a las nuevas mutaciones identificadas. Hemos identificado dos mutaciones patogénicas en el gen DFNA5 en 218 familias españolas. La mutación c.991-15_991-13del, ha aparecido en dos familias independientes sin que se haya identificado un efecto fundador para las mismas, y la mutación c.991-2A > G, ambas ya descritas. Las dos mutaciones producen un skipping del exón 8 en el ARN mensajero, al igual que todas las mutaciones publicadas anteriormente. Hemos estudiado el gen WFS1 en 30 familias con sordera en frecuencias graves-medias y se han identificado 6 mutaciones patogénicas, 2 de ellas no descritas previamente. En colaboración con un grupo de EE.UU. hemos encontrado un posible efecto fundador para la mutación p.A716T entre una familia española y otra canadiense, y en paralelo otro entre una holandesa y otra americana. Esto indica que la alanina 716 es un posible punto caliente de mutación. Con las nuevas mutaciones WFS1 se convierte en el gen más prevalente de sordera neurosensorial no sindrómica de herencia autosómica dominante en humanos