Nuevas dianas moleculares en la enfermedad cardiovascularpapel de la quinasa a integrinas y la exposición a tóxicos ambientales

Resumen

Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son la primera causa de muerte en los países desarrollados y causan un gran impacto socioeconómico en la población, ya que su incidencia es elevada y las secuelas que dejan este tipo de patologías son altamente incapacitantes. La prevalencia de las ECV no ha disminuido en los últimos años a pesar de los grandes avances científicos producidos en esta área. Por ello son necesarias estrategias globales que permitan prevenir la enfermedad y realizar una detección precoz de la misma. Las alteraciones del endotelio pueden repercutir en el desarrollo de patologías cardiovasculares, sin embargo, los mecanismos moleculares por los que las proteínas implicadas o factores que desencadenan estos cambios fisiopatológicos no son del todo conocidos. Por lo que la presente tesis doctoral propone que el endotelio actúa como efector fundamental en la enfermedad cardiovascular a través de mediadores que no han sido reconocidos hasta el momento como la Quinasa ligada a integrinas (ILK) y la exposición al Bisfenol A (BPA) dando lugar a patologías en la circulación sistémica como hipertensión, o aterosclerosis y en la circulación coronaria que dará lugar a insuficiencia cardíaca. A partir de los resultados obtenido en esta tesis, se puede concluir que la incidencia de los factores de riesgo tradicionales producen inflamación crónica con la liberación de grandes cantidades de NO por la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), especialmente en aquellos territorios vasculares expuestos a flujo turbulento, lo que provoca la disminución endotelial de ILK por endocitosis dependiente de dinamina y posterior degradación en los lisosomas. La regulación de este mecanismo representa una nueva diana para la lucha contra la aterosclerosis. Además, este mecanismo conduce a la inhibición de la actividad de la óxido nítrico sinstasa endotelial (eNOS) tanto en la circulación sistémica, acelerando la progresión de la aterosclerosis, como en la coronaria, donde puede producir disfunción microvascular. La expresión endotelial de ILK ejerce una función cardioprotectora y juega un papel en el mantenimiento de la proteostasis miocárdica. La ausencia de ILK en el endotelio induce disfunción microvascular, isquemia cardíaca, disfunción contráctil y remodelado cardíaco adverso acompañado de estrés proteotóxico derivado de la disfunción del sistema ubiquitín-proteasoma. El modelo animal generado y caracterizado en esta tesis recapitula las características de disfunción microvascular con coronarias inalteradas y puede ser útil en el estudio de esta enfermedad. Por otro lado, el BPA puede ser considerado un nuevo factor de riesgo cardiovascular induciendo inflamación vascular y disfunción endotelial por desacoplamiento enzimático de eNOS, aumento de estrés oxidativo e inducción de Angitensina II y de la Calcio Calmodulina quinasaII (CamKII) lo que en la circulación sistémica da lugar a hipertensión. Cuando la exposición a BPA se hace crónica puede afectar a la circulación coronaria y causar daño cardíaco. El mecanismo implica inflamación e inducción de muerte endotelial por necroptosis vía RIP3/CamKII que, en el escenario de la hipertensión presente, conduce a ruptura de los pequeños vasos coronarios causando hemorragias miocárdicas e hipoperfusión cardíaca. Esto incrementa la isquemia, promoviendo alteraciones eléctricas y creando las condiciones para el desarrollo de insuficiencia cardíaca. Ambos mecanismos suponen una posible diana para neutralizar el daño vascular y cardíaco producido por el BPA