New approaches for the treatment of the pancreatic cáncer using nanodevices

Laburpena

El cáncer de páncreas ocupa el cuarto lugar en cuanto a mortalidad relacionada con la enfermedad oncológica siendo además asociado con un pronóstico extremadamente malo. La nanotecnología aparece como una posible estrategia para administrar estos fármacos a las células malignas a través de los ligandos de reconocimiento específicos de la célula en la superficie de las nanopartículas y para controlar la liberación del fármaco anticancerígeno encapsulado en el tejido tumoral. Por otro lado, la identificación de compuestos citotóxicos de origen natural ha conducido en las últimas décadas al desarrollo de nuevas terapias oncológicas. Entre las especies vegetales que más interés despiertan se encuentran las especies de Plectranthus, en las que el Parvifloron D (PvD) muestra una interesante actividad antitumoral pero una baja solubilidad en agua. En esta tesis, se ha procedido a la extracción de PvD en acetona a partir de P. ecklonii mediante un método optimizado con el empleo de ultrasonidos. Tras la extracción, se ha procedido a su aislamiento mediante cromatografía en columna con secado rápido y se ha determinado su potencial antiproliferativo en diferentes líneas celulares (BxPC3, PANC-1, Ins-1, MCF-7, HaCat y Caco-2). Para facilitar la manipulación y la estabilidad del PvD, éste ha sido incorporado en nanopartículas de albúmina a través de un método de desolvatación optimizando las condiciones de obtención (tipo de agente de reticulación, velocidad de agitación, tiempo de reticulación, relación fase acuosa:fase orgánica y tipo de disolvente orgánico). Para vectorizar este nano-sistema hacia el receptor del factor de crecimiento epidérmico EGFR de las células de cáncer de páncreas, se ha incorporado a la superficie de las nanopartículas cargadas con PvD, erlotinib y cetuximab. El efecto antiproliferativo de estas nanopartículas se ha determinado frente a dos líneas celulares de tumor pancreático humano BxPC3 y PANC-1. Las nanopartículas basadas en BSA mostraron una alta eficiencia de encapsulación de PvD ( > 90%), mejorando la dispersabilidad del fármaco en medio acuoso. Las nanopartículas BSA cargadas con PvD han demostrado ser seguras para los glóbulos rojos humanos. La unión de los inhibidores EGFR erlotinib y cetuximab en la superficie de las nanopartículas mostró que el primero incrementa la eficacia terapéutica con IC50 de 21,5µM en BxPC3 y 16,8 µM en PANC-1. La asociación entre albúmina y PvD proporciona una formulación estable. Las nanopartículas de BSA son un recurso tecnológico potente para mejorar las propiedades del PvD in vitro. La funcionalización superficial con erlotinib aumenta la eficacia del PvD en células de cáncer de páncreas y parece depender de la expresión del EGFR del mecanismo de endocitosis y de la dinámica del receptor. Las ventajas tecnológicas del trinomio formado por un compuesto aislado de plantas, nanopartículas de BSA e inhibidores de EGFR puede ser objeto de futuras investigaciones en otros tipos de cáncer que también sobre-expresen el receptor EGF de manera específica.