Desarrollo de un perfil de genes implicados en la angiogénesis tumoral con valor predictivo de respuesta a la quimioterapia en el cáncer de ovario avanzado

Resumen

INTRODUCCIÓN El tratamiento de las enfermas con cáncer de ovario avanzado se basa en la cirugía citorreductora de máximo esfuerzo y el tratamiento con quimioterapia. La combinación de carboplatino y paclitaxel es el régimen de tratamiento estándar en esta situación. A pesar de la alta tasa de respuestas, la gran mayoría de las enfermas recaen. Variables clásicas como la edad, la enfermedad residual o el tipo histológico tienen escaso valor predictivo de respuesta para el tratamiento. La angiogénesis es un proceso fundamental en la carcinogénesis ovárica, y tratamientos específicos antiangiogénicos, como el bevacizumab, han demostrado eficacia en el carcinoma de ovario avanzado. El objetivo de este trabajo es desarrollar un perfil de expresión génica con capacidad de predecir la respuesta clínica a la quimioterapia en el cáncer de ovario avanzado. MATERIAL Y MÉTODO Se incluyeron 61 pacientes diagnosticadas de un carcinoma de ovario estadio III/IV según la clasificación de la FIGO tras una cirugía citorreductora inicial, y que posteriormente recibieron tratamiento con carboplatino y paclitaxel. Se extrajo el ARN de las muestras de las pacientes conservadas en parafina y fijadas en formalina. El nivel de expresión de 82 genes implicados en la angiogénesis fue analizado mediante la técnica de la reacción en cadena de polimerasa en tiempo real. La respuesta clínica se evaluó mediante la TAC una vez finalizado el tratamiento multimodal. Un método de regresión se empleó como análisis estadístico para generar múltiples perfiles en base a los genes significativos. Para seleccionar el modelo con mayor capacidad discriminativo se utilizó el Akaike Information Criterion. La capacidad de cada perfil se valoraba mediante las curvas ROC (Receiver Operating Characteristic). RESULTADOS La edad media al diagnóstico de las pacientes era de 53 años (rango, 21-82 años). La mayoría de las enfermas tenían un cáncer de ovario estadio III (51 83,6%), tumores pobremente diferenciados (35, 57,4%), e histología serosa (42, 68,9%). 52 pacientes (85,2%) respondieron inicialmente a la quimioterapia con carboplatino y paclitaxel (respuesta completa o parcial según criterios RECIST). Se desarrolló un perfil de ocho genes con capacidad para predecir la respuesta clínica al tratamiento con un Área Bajo la Curva (AUC) de 0,955 (p<0.001). Se realizó una validación de los resultados del modelo mediante el método Leave-one-out cross, obteniendo una AUC de 0,880, 95% IC: 0,776-0,985. En el análisis de regresión logístico, el perfil de ocho genes fue independiente de los factores clínico-patológicos [p= 0,003, HR (IC 95%) 2,72 (1,39-5,29)]. Ninguna otra variable se asoció a la respuesta clínica. La respuesta al tratamiento predicha por el perfil se asocia a un diferente pronóstico en cada grupo de pacientes. CONCLUSIONES Mediante la técnica qRT-PCR, y a partir de muestras conservadas en parafina, se ha generado un perfil de ocho genes implicados en la angiogénesis con valor predictivo de respuesta al tratamiento en el carcinoma de ovario avanzado. Aunque estos resultados deben ser validados en series independientes de forma prospectivas, este modelo podría identificar las pacientes que responden al tratamiento estándar con carboplatino y paclitaxel de aquellas en las que este tratamiento no es beneficioso y serían subsidiarias de participar en ensayos clínicos con nuevas terapias.