Participación de los receptores Fc y la vía JAK/STAT en el desarrollo del daño vascular y renal mecanismos implicados y modulación por proteínas SOCS

Resumen

Varios estudios han descrito la contribución de los inmunocomplejos (IC) en el desarrollo de la aterosclerosis, pero poco se conoce sobre los mecanismos celulares implicados, entre ellos, la activación de las células del vaso a través de los receptores Fc de inmunoglobulinas (FcgR). Para analizar el papel de los FcgR en la formación de la placa ateromatosa, generamos ratones con doble deficiencia en apolipoproteína E (apoE-/-, modelo de aterosclerosis) y en la cadena g transductora de la señal intracelular de los FcgR (g-/-, con receptores no funcionales). Aun con valores séricos de colesterol y triglicéridos similares, los ratones doble deficientes desarrollaron una menor lesión aterosclerótica de forma paralela a la disminución del infiltrado celular y la expresión de genes proinflamatorios. También determinamos la contribución de los FcgR de las células de músculo liso vascular en este proceso inflamatorio, examinando los efectos in vitro de los IC sobre estas células. Nuestro trabajo ayuda a entender los mecanismos inmunes asociados al desarrollo de la aterosclerosis y apoya el posible uso de terapias inmunes en el tratamiento de esta enfermedad. En el segundo objetivo de este trabajo analizamos el papel de las proteínas SOCS, reguladores negativos de la vía JAK/STAT, en la modulación de los procesos inflamatorios durante el daño vascular y renal. Observamos un incremento en la expresión de SOCS1 y SOCS3 en placas ateroscleróticas humanas y de ratón, así como en cultivos de células vasculares estimuladas en un entorno inflamatorio (citoquinas), proaterogénico (lipoproteínas) o inmune (IC). Detectamos también activación de la vía JAK/STAT/SOCS en riñones de ratas diabéticas o infundidas con angiotensina II (Ang II) y en células renales expuestas a hiperglicemia y Ang II. La sobre-expresión de SOCS1 y SOCS3 (plásmidos de expresión o adenovirus) en células vasculares y renales inhibió la activación de JAK/STAT y las respuestas celulares mediadas por esta vía (expresión de genes proinflamatorios y proliferación). Además, la supresión de SOCS3 mediante transfección in vivo con oligonucleótidos antisentido (sistémica en ratones ateroscleróticos y local en ratas infundidas con Ang II) potenció la activación de STAT y la expresión de genes dependientes, agravando así las lesiones y su componente inflamatorio. Este estudio sugiere que la supresión de las señales celulares dependientes de JAK/STAT por los inhibidores endógenos SOCS podría representar un novedoso abordaje terapéutico en la aterosclerosis y las enfermedades renales.