Estudio de la contribución de los factores genéticos a la variabilidad farmacocinética y farmacodinámica de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa en voluntarios sanos

Zusammenfassung

Introducción: La respuesta terapéutica a un tratamiento farmacológico presenta una gran variabilidad interindividual. A pesar de la importancia de los factores ambientales cada vez se presta más atención a los polimorfismos genéticos en enzimas metabolizadoras y transportadores responsables de diferencias en el metabolismo y la disposición de los fármacos, ya que pueden tener una repercusión importante sobre su eficacia y seguridad. Objeticos: Los objetivos principales fueron determinar la contribución del polimorfismo genético en las enzimas metabolizadoras, transportadores de fármacos y receptores nucleares a la variabilidad en los parámetros farmacocinéticos de lovastatina, simvastatina y pravastatina en una población de voluntarios sanos españoles y de la presencia de diferencias entre sexos. Los objetivos secundarios fueron la realización de un análisis exploratorio la contribución de los mismos polimorfismos genéticos a la variabilidad en el parámetro farmacodinámico de reducción de los niveles de colesterol total, el análisis de la existencia de diferencias en la cinética en función del sexo, la obtención de datos sobre la distribución de las frecuencias genotípicas y alélicas y su comparación con las de otras poblaciones, y por último, la detección de la presencia de interacciones epistáticas. Diseño: Hemos analizado de forma retrospectiva los genotipos de 17 polimorfismos en 10 genes (CYP3A4, CYP3A5, CYP1A2, PON3, CES2, ABCB1, SLCO1B1, NR1I2, NR1I3 y GNB3) en 207 voluntarios sanos participantes en estudios de bioequivalencia. Para el análisis del impacto de estos polimorfismos y de las diferencias entre sexos hemos utilizado varios modelos lineales mixtos de medidas repetidas al igual que modelos de regresión lineal multivariante. La detección de interacciones epistáticas se realizó con el método GMDR. Resultados: Las frecuencias genotípicas y alélicas de los 15 polimorfismos en 9 genes encontradas en la población de voluntarios sanos españoles estudiada son similares a las halladas en los caucasianos de origen centroeuropeo del Proyecto HapMap y en otras poblaciones caucasianas. Las frecuencias genotípicas y alélicas de los dos polimorfismos del gen CYP3A4 investigados no pudieron ser comparadas al resultar monomórficos en nuestra población. Las diferencias observadas a favor de las mujeres en las variables farmacocinéticas de pravastatina y simvastatina son debidas a la mayor cantidad de dosis por unidad de peso corporal recibida por las mujeres dado su menor peso corporal. En cambio, las diferencias observadas entre hombres y mujeres en la Cmax, el AUCt y el aclaramiento aparente de lovastatina no son explicables por las diferencias entre sexos en el peso corporal. La Cmax y el AUCt ajustados por la dosis recibida por unidad de peso corporal son más altos en los hombres y el aclaramiento aparente es más alto en las mujeres. Los polimorfismos en el gen del transportador SLCO1B1 son los que presentaron el mayor impacto sobre la cinética de las estatinas. La variante alélica SLCO1B1*5 del gen SLCO1B1 se asoció a un incremento clínicamente relevante en la disposición del hidroxiácido de simvastatina, en la del hidroxiácido de lovastatina y en la de pravastatina. En cambio, la variante alélica SLCO1B1*1b del mismo gen se asoció a un descenso en la disposición sólo de pravastatina. Varios polimorfismos en los genes CES2, NR1I2 y GNB3 fueron asociados a una menor respuesta hipolipemiante a pravastatina y lovastatina. El análisis de la presencia de interacciones epistáticas en las variables cinéticas y de respuesta hipolipemiante a lovastatina reveló la presencia de complejas redes modulares de interacción entre varios genes. Conclusiones: Las diferencias entre sexos en las variables cinéticas de lovastatina son intrínsecas a la condición de ser hombre o mujer. La variante alélica SLCO1B1*5 se asocia a un incremento clínicamente relevante en la disposición de simvastatina, lovastatina y pravastatina que podría guiar la determinación de dosis máximas recomendadas en función del genotipo con el objetivo de reducir el riesgo de toxicidad. El impacto de los polimorfismos de los genes CES2, NR1I2 y GNB3 sobre la eficacia hipolipemiante de las estatinas necesita ser replicado en estudios prospectivos con pacientes.