Regulación de la proteína de matriz extracelular trombospondina-1 por el gen supresor de tumores VHL y por la hipoxia. Aspectos funcionales de su regulación en células de carcinoma renal de célula clara

Resumen

La trombospondina-1 (TSP-1) es una proteína de la matriz, multifuncional y con actividad antitumoral. Esto es debido en parte a su capacidad para inhibir la angiogénesis, determinando así la evolución de muchos tumores. Recientemente se ha demostrado que la pérdida de TSP-1 contribuye al fenotipo angiogénico de carcinomas renales (RCC). En estos tumores la falta de expresión del gen supresor de tumores von Hippel-Lindau (vhl) y su proteína pVHL, así como la hipoxia contribuyen a la estabilización de los factores inducibles por hipoxia (HIF), los cuales inducen genes que permiten la adaptación de las células tumorales a concentraciones de oxígeno no fisiológicas. Dentro de los genes diana de HIF se encuentran factores que promueven la angiogénesis, siendo esperable la disminución de aquellos factores que por el contrario inhiben la angiogénesis. Hay evidencias que sugieren que la TSP-1 está implicada en el mantenimiento de la angiostasis renal normal, sin embargo, los factores que intervienen en su regulación no están claros. Por tanto, en este trabajo se han analizado los efectos de la pérdida de pVHL y la hipoxia en la expresión de la TSP-1 en varias líneas celulares de carcinoma renal de célula clara (ccRCC). Los resultados mostraron que los niveles de TSP-1 disminuyeron en ausencia de pVHL y en hipoxia, produciéndose una bajada en los niveles de proteína sin que se viesen afectados los niveles de mensajero. Es interesante destacar que esta regulación era independiente de la estabilización de HIF. Sin embargo, observamos que el transporte deficiente de ARN mensajero al citoplasma, la disminución de la actividad de las prolilhidroxilasas (PHDs) y un aumento de la activación de la vía PI3K/Akt en condiciones de hipoxia están implicados en la disminución de la TSP-1. Además, esta regulación es importante para motilidad celular de los ccRCC. Estos datos muestran un patrón de regulación complejo para la TSP1 en el eje pVHL-hipoxia que demuestra ser importante para el comportamiento de estos carcinomas.