Mecanismos reguladores de la apoptosis, inflamación y de la transición epitelio-mesénquima: Intervención terapéutica en la enfermedad renal experimental

Resumen

A pesar de los avances en el conocimiento de la patogenia de las enfermedades renales todavía no disponemos de tratamientos eficaces que permitan tratar el fracaso renal agudo (FRA) o evitar la progresión a fibrosis renal de las enfermedades renales, crónicas o agudas cronificadas. Con frecuencia, en las enfermedades renales o multifactoriales, causadas o agravadas por la coexistencia de varias etiologías resulta de interés buscar posibles dianas terapéuticas que participan en la lesión desencadenada por varios agentes etiológicos, especialmente las que puedan regular simultáneamente los principales procesos celulares implicados en el daño renal: muerte celular, inflamación y fibrosis o diferenciación epitelio-mesenquimal. Las vías de señalización intracelular y los factores de transcripción tienen el potencial para actuar a varios de estos niveles. Por ello, en la presente tesis hemos explorado los mecanismos moleculares de la lesión de las células tubulares renales desencadenados por toxinas exógenas y moléculas lesivas endógenas, centrándonos en la transducción intracelular de señales y los factores de transcripción activados, buscando aproximaciones terapéuticas que nos permitieran modular varias de estas señales para evitar efectos letales, proinflamatorios y/o profibróticos. Entre los posibles agentes terapéuticos nos hemos centrado en las nanomedicinas, que tienen el potencial para favorecer la selectividad de su acción en ciertas estirpes celulares de interés. Esta tesis doctoral ha identificado mecanismos de lesión del epitelio tubular independientes de TGF-ß1 que desencadenan fenómenos de diferenciación característicos de la transición epitelio-mesénquima y que podrían ser comunes a toxinas exógenas y mediadores endógenos del daño renal. Después de confirmar la contribución de TWEAK in vivo a la diferenciación mesenquimal del epitelio tubular, hemos identificado una nanomedicina con capacidad para bloquear aspectos claves de la señalización intracelular de TWEAK que tiene acciones nefroprotectoras in vivo. En conclusión: Los inhibidores de la calcineurina inducen fenómenos de diferenciación característicos de la transición epitelio-mesénquima en células tubulares de forma independiente a la acción del TGF-ß1, pero dependientes de la activación de GSK3 y de la estabilización del represor transcripcional Snail. La citoquina TWEAK induce fenómenos de diferenciación característicos de la transición epitelio-mesénquima en células tubulares de forma independiente a la acción del TGF-ß1, pero dependientes de Snail, NF-¿B y ERK1/2. Estas acciones de TWEAK sobre el epitelio tubular podrían contribuir a la fibrosis renal por obstrucción ureteral. La nanomedicina QM56 inhibe la activación de las rutas JAK2/STAT3 y de NF-¿B en respuesta a estímulos proinflamatorios, como TWEAK, en células tubulares cultivadas e in vivo, protegiendo del fracaso renal agudo.