Influence of purine and pyrimidine functionalization on the photostability and photoreactivity of DNA and RNA nucleobase derivatives

Resumen

El origen del comportamiento fotoestable de las nucleobases de ADN ha atraido la atención de la comunidad científica desde hace tiempo. Muchos han sido los esfuerzos invertidos para desvelar los mecanismos ultrarrápidos y eficientes que subyacen a la disipación de la energía ultravioleta absorbida por estos sistemas. Sin embargo, muy recientemente, estudios experimentales han registrado especies de larga vida para estos sistemas que podrían ser los precursores de lesiones de ADN. Los mecanismos para la población de estos estados, que competirían con la conversión interna de las nucleobases naturales al estado fundamental, no obstante, son todavía escasamente conocidos. Se ha demostrado también que pequeñas modificaciones en la estructura de las nucleobases canónicas pueden dar lugar a propiedades fotofísicas y fotoquímicas drásticamente alteradas, pudiendo resultar en fotolesiones, si estas bases modificadas se encuentran inmersas en una doble hélice de ADN o, en la producción de especies reactivas oxigenadas (ROS) y oxígeno singlete (1O2), ambas citotóxica, si estas nucleobases no naturales se encuentran en disolución. Sin embargo, las propiedades oxidativas de ROS y 1O2 pueden ser beneficiosas por su potencial aplicación en otros campos como la terapia fotodinámica para el cáncer. El principal objetivo de esta tesis es contribuir a una mejor comprensión de los mecanismos de desactivación de cromóforos de ADN, tanto naturales como modificados, con métodos ab initio multiconfiguracionales y evaluar la eficiencia relativa de los caminos de desactivación competitivos, atendiendo al análisis topográfico de las superficies de energía potencial fundamental y excitada, así como al resultado de simulaciones de dinamica molecular semiclasicas. En este contexto, el objetivo último de esta tesis es estudiar el efecto que la modificación de la naturaleza y posición de sustituyentes de los anillos de purina y pirimidina ejercen en la fotofísica y fotoquímica de estos sistemas. En particular, en este trabajo de tesis se estudiará la fotofísica del 1- metiluracilo, algunos análogos tiosubstituidos de las nucleobases de ADN, llamados tiobases, así como de otros cromóforos derivados de la purina, sustituidos en distintas posiciones con grupos amino y carbonilo. Los segundos se han usado con fines terapéuticos durante varias décadas. En disolución y presencia de oxígeno molecular, las tiobases generan 1O2 al ser activadas con luz ultravioleta. Entender los mecanismos por los cuales estos cromóforos producen ROS y 1O2 es fundamental para el diseño de otros profármacos con potencial aplicación en la industria farmacéutica. La combinación de las técnicas arriba mencionadas permite obtener una resolución temporal de la dinámica de desactivación de estos sistemas, posibilitando racionalizar los resultados experimentales obteniendo, así, una visión completa y global del problema