Role of mitochondrial cholesterol in niemann pick type c disease and drug-induced liver injury

Resumen

Tanto el colesterol como los ácidos grasos son elementos muy importantes en las membranas celulares y su síntesis es esencial para la vida. Sin embargo, la superproducción de estos elementos puede ser tóxica para las células así como para el ser vivo en conjunto. Por ello, los niveles de colesterol y de ácidos grasos están regulados y coordinados con la biosíntesis de lípidos y el transporte. Existen diversas evidencias que muestran un papel relevante del colesterol mitocondrial en diversas enfermedades como la esteatohepatitis (Mari et al., 2006) o en carcinogénesis (Montero et al., 2008). Sin embargo, la contribución específica de los factores de transcripción involucrados en su síntesis, o de las proteínas involucradas en su transporte intracelular y regulación, restan por ser evaluados en éstas y otras patologías, como las enfermedades neurodegenerativas, en las que el colesterol, y especialmente su fracción mitocondrial, podrían jugar un papel crítico. Por ello nuestro principal objetivo fue determinar el impacto del enriquecimiento de colesterol en mitocondria en la enfermedad de Niemann Pick tipo C y en el daño hepático inducido por fármacos. Los experimentos realizados con los distintos modelos de daño hepático, nos llevaron a las siguientes conclusiones: Estudio del papel del colesterol mitoconf¡drial en la enfermedad de Niemann Pick tipo C: • Los niveles de esfingolípidos y de colesterol estan alterados en la enfermedad de Niemann Pick tipo C. El tratamiento con glutatión etil éster (GSHEE) no altera los niveles de colesterol mitocondrial pero normaliza algunas especies específicas de esfingolípidos en cerebro de ratón Npc1-/-. • El tratamiento con GSHEE recupera los niveles de GSH mitocondrial y disminuye la susceptibilidad a estrés oxidativo. • El tratamiento con GSHEE mejora la función mitocondrial en cerebelo pero no en hígado de ratones Npc1-/-. • El tratamiento con GSHEE aumenta significativamente la esperanza de via máxima y mejora la coordinación motora en ratones Npc1-/-. Estudio del papel del colesterol mitoconf¡drial en el modelo de hepatotoxicidad inducida por fármacos: • El tratamiento con Ácido Valproico (VPA) sensibiliza al hígado al daño por Acetaminofen (APAP) en animales sin un ayuno previo. • La combinación de tratamientos VPA+APAP incrementa los niveles de colesterol mitocondrial y selectivamente disminuye los niveles de GSH mitocondrial de ratones WT. • La combinación de tratamientos VPA+APAP aumenta la expresión de las proteínas transportadoras de colesterol, StAR y MLN64. VPA+APAP, también incrementa la expresión de ERK fosforilada precediendo a la fosforilación de StAR. • La combinación de tratamientos VPA+APAP provoca una disfunción de la respiración mitocondrial en ratones WT. • La sobreexpresión de StAR producida por la combinación de tratamientos VPA+APAP aumenta la hepatotoxicidad, y su depleción proteje frente al daño hepático.