Caracterización de un modelo murino de taupatía tau-P301SAlteraciones en el sistema nervioso periférico y central

Resumen

Los ratones transgénicos que incluyen el gen MAPT humano con algunas de las mutaciones características de la FTDP-17 (demencia frontotemporal con parkinsonismo ligada al cromosoma 17) son frecuentemente empleados como modelo no solo de esta taupatía sino también de otras como la enfermedad de Alzheimer (AD). Aquellos modelos que incluyen mutaciones en el residuo 301 (prolina) están entre los más utilizados por su buena aproximación histopatológica a los efectos de la disfunción asociada a tau en pacientes de AD; en la presente tesis nos centramos en un modelo tau-P301S denominado PS19. Teniendo en cuenta la relación entre tau y la neurogénesis adulta hipocampal, y la ausencia de literatura al respecto en modelos tau-P301S, el estudio de este proceso centró una de las partes de nuestro trabajo. Además de una caracterización de la neurodegeneración en el sistema nervioso central (CNS) de este ratón, quisimos también estudiar el sistema nervioso periférico (PNS), mucho menos tratado en la bibliografía y especialmente interesante a la luz del fuerte fenotipo motor que nuestro modelo P301S desarrolla. La última parte fue dedicada al modelo doble Akp2/P301S, que combina el transgén tau-P301S con una haploinsuficiencia para la fosfatasa alcalina no dependiente de tejido (TNAP), que tiene actividad fosfatasa sobre tau. Teniendo en cuenta que la proteína tau desfosforilada por esta exoenzima puede desencadenar la apoptosis de neuronas vecinas, nuestro objetivo fue determinar si una menor carga de TNAP podría conllevar un amortiguamiento de este efecto neurotóxico y, por lo tanto, una ralentización o interferencia en la progresión de los daños neurodegenerativos. En nuestro modelo P301S observamos una reducción drástica de la supervivencia (hasta una mediana de 11,7 meses) debida a un fenotipo de parálisis motora que suele debutar a partir de los 9 meses. A esta edad, el ratón presenta una sobreexpresión y una hiperfosforilación de la proteína tau transgénica tanto en el hipocampo como en el nervio ciático, atrofia hipocampal acompañada de muerte celular aumentada, gliosis reactiva, y degeneración axonal en el nervio ciático acompañada de los problemas motores evidenciados en la prueba del rotarod; los ratones también mostraron hiperactividad, y no se encontraron diferencias con respecto a los controles a nivel de memoria y navegación espacial dependientes del hipocampo. Se detectó una neurogénesis adulta aumentada, sin diferencias con respecto a los controles en la morfología dendrítica, que podría actuar como mecanismo compensatorio que justificara el mantenimiento de la función hipocampal a pesar de la neurodegeneración observada; el inicio de la expresión del transgén fue observado en etapas tardías de la neurogénesis. El ratón Akp2/P301S mostró los mismos marcadores de neurodegeneración en el CNS que el modelo P301S, así como la neurogénesis aumentada, pero esto no sucedió a nivel del PNS: se observó una recuperación a valores del grupo control de la degeneración axonal en el nervio ciático, así como del rendimiento motor. Estos resultados refuerzan la hipótesis de la ralentización en el avance de la patología, y deberían tenerse en cuenta para explorar la posible utilidad terapéutica de inhibidores de la TNAP.