Repercusión del tratamiento con antivirales de acción directa sobre la evolución clínica y la calidad de vida en pacientes con hepatitis crónica C tratados en un hospital terciario

Resumen

Introducción. La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) ha sido durante muchos años un problema de salud pública de extraordinaria magnitud. Esta situación está cambiando rápidamente gracias a la generalización del tratamiento con antivirales de acción directa (AADs), que presentan tasas de eficacia cercanas al 98% en práctica clínica real, abriéndose la posibilidad de que la infección por VHC sea la primera enfermedad viral crónica susceptible de ser eliminada en ausencia de vacuna. Sin embargo, no se ha estudiado de forma exhaustiva la eliminación del VHC en reservorios extrahepáticos como los linfocitos. Si bien la significación clínica de la presencia del genoma viral en este tipo celular es motivo de controversia, la confirmación de su eliminación en pacientes respondedores es importante a la hora de consolidar el concepto de erradicación viral en los pacientes curados. Otra controversia clínicamente relevante en los últimos años es la de que pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) relacionado con el VHC y con respuesta al tratamiento con AADs puedan sufrir una recurrencia grave del cáncer hepático tras la curación de la infección. El análisis en cohortes amplias de pacientes con hepatitis crónica C (HCC) de la evolución clínica durante el tratamiento y seguimiento posterior es también importante para conocer el efecto que la eliminación del virus tiene sobre la calidad de vida de los pacientes curados. Objetivos. Con el fin de evaluar el impacto del tratamiento de la HCC con AADs sobre la respuesta virológica, la evolución clínica y la percepción de calidad de vida de los pacientes, se plantearon los siguientes objetivos: 1.- Estudio de la eficacia del tratamiento con AADs en una cohorte de pacientes con HCC, analizando la respuesta al tratamiento, emergencia de mutaciones de resistencia, y la cinética de eliminación del VHC en la fracción de células monocucleares de sangre periférica (CMSPs). 2.- Estudio de la evolución clínica de la enfermedad hepática tras la eliminación del VHC, centrada especialmente en los pacientes con fibrosis avanzada (F4). 3.- Análisis de la recurrencia y/o desarrollo de novo de CHC o tumores extrahepáticos después de la curación de la infección por VHC, y estudio de composición alélica de la actividad Aurora Quinasa B (AURKB) celular. 4.- Evaluación de la mejoría de la calidad de vida en los pacientes con respuesta al tratamiento. Pacientes y métodos: El trabajo se diseñó como un estudio descriptivo, unicéntrico, observacional, longitudinal y prospectivo, en el que se incluyeron 423 pacientes con HCC tratados con AADs de última generación. El estudio se completó con una cohorte secundaria de 17 pacientes previamente tratados con telaprevir (TVR) y 13 tratados con interferón (IFN), con o sin y ribavirina (RBV), para los ensayos comparativos de la cinética de eliminación del VHC en linfocitos y el estudio de emergencia de mutaciones de resistencia. La evolución clínica de los pacientes tratados se analizó mediante la determinación de la carga viral del VHC, del grado de rigidez hepática mediante Fibroscan y el cálculo tanto de los índices de fibrosis FIB-4 y APRI como el valor de MELD al principio y al final del tratamiento. En los pacientes cirróticos se analizó la aparición de descompensaciones, la recurrencia del CHC y el desarrollo de novo de cualquier tipo de tumor después de 24 meses de seguimiento. La selección de mutaciones de resistencia al tratamiento se determinó mediante reacción de amplificación en cadena (PCR) estándar, secuenciación masiva y una técnica de amplificación en frio (Cold- PCR) optimizada durante el curso de esta tesis doctoral. La cinética de eliminación del VHC en CMSPs se analizó por determinación de la presencia del genoma viral por PCR estándar. El análisis de cambios en la percepción de calidad de vida se realizó mediante encuestas realizadas al inicio y fin de tratamiento, y tras 12 semanas de seguimiento, utilizando los cuestionarios SF-36 y EQ-5D-5L, a una subpoblación de 86 pacientes respondedores al tratamiento tomados de la cohorte principal de este estudio y a 12 pacientes control no tratados de una cohorte secundaria. Resultados. La combinación de AADs más utilizada fue la de sofosbuvir/ledipasvir (SOF/LDV). Respecto a los resultados de eficacia un 95.2% de los pacientes presentó respuesta viral sostenida (RVS), 12 pacientes (2.85%) recayeron tras finalizar el tratamiento y 8 (1.9%) incumplieron el tratamiento o se perdieron del seguimiento. Todos los pacientes que recidivaron recibieron tratamiento de rescate. El más utilizado fue la combinación sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (SOF/VEL/VOX) que se administró a 6 pacientes (50%). Solo un paciente recayó tras el segundo tratamiento, lo que representa una tasa de eficacia del 91.7%. El análisis de las mutaciones de resistencia mediante Cold-PCR permitió su identificación temprana en muestras basales, si bien requirió la realización de un número elevado de PCRs por muestra (n=30). El análisis del genoma viral (ARN-VHC) en linfocitos confirmó que el virus se eliminaba de forma más efectiva en este tipo celular utilizando AADs de última generación que TVR, un inhibidor de proteasa (IP) de primera generación. Con respecto a la evolución de la enfermedad hepática durante y después del tratamiento, en 25/124 (20%) pacientes con cirrosis se confirmaron episodios de descompensación: en 14 antes del inicio del tratamiento y en 11 tras su finalización. Ninguno de los pacientes (n=3) con CHC antes del tratamiento sufrió recurrencia del tumor tras la curación de la infección. El porcentaje de pacientes con cirrosis hepática que desarrollaron CHC de novo tras el tratamiento (10/121: 8%) no fue superior al esperado en una población cirrótica en el tiempo de seguimiento del estudio. Aunque el análisis de la composición alélica de la posición rs1059476 de la actividad AURKB reflejó que la prevalencia del alelo T, asociado a desarrollo de fibrosis en estudios previos, era mayor en los pacientes con CHC que en la población de pacientes con fibrosis avanzada (F4) o que en los pacientes con cirrosis que no desarrollaron CHC, las diferencias obtenidas no fueron en ningún caso estadísticamente significativas. Tampoco el porcentaje de desarrollo de tumores extrahepáticos en los 423 pacientes tratados fue superior al esperado en la población general, independientemente de su origen: hematológico (4/423: 0,9%), digestivo (4:0,9%), urológico (1:0,2%) o respiratorio (1:0,2%). En el sub-estudio de calidad los cuestionarios SF-36 y EQ-5D-5L realizados en 86 pacientes tratados y 12 pacientes control demostraron mejoría de varios parámetros (función física, dolor corporal, salud general, vitalidad y función social) sobre todo cuando se comparó la percepción antes del tratamiento y tras 12 meses de seguimiento después de la curación. Conclusiones. El tratamiento con AADs alcanza tasas de RVS del 95% en la cohorte de estudio, incrementándose hasta el 99,7% al aplicar la terapia de rescate en los fallos virológicos. La respuesta se extiende a la eliminación del genoma viral en los linfocitos. Además, la eliminación del VHC proporciona una mejoría clínica de la enfermedad, particularmente en los pacientes con fibrosis avanzada. Respecto a la calidad de vida percibida, se observó una mejoría significativa tras la curación, reforzando la idea de que el VHC, sin necesidad de causar enfermedad hepática avanzada, deteriora la calidad de vida de los pacientes, aunque no pueda descartarse que otros factores, como el ambiente, o la perspectiva de curación puedan tener un papel en el efecto observado.