Factores inductores de fibrosis muscular en la sarcopenia asociada al envejecimiento y a la enfermedad renal crónica

Resumen

En las últimas décadas se ha producido un aumento progresivo de la proporción de personas mayores en la población mundial. Este cambio ha promovido un creciente interés en las enfermedades que sufre la población anciana, para tratar de facilitar la vida diaria de nuestras personas mayores y lograr un envejecimiento saludable. En este contexto, la sarcopenia, definida como la pérdida de masa y función muscular, es una patología asociada al envejecimiento, y a otras enfermedades relacionadas con el envejecimiento, como la enfermedad renal crónica (ERC), que afecta a la calidad de vida de los ancianos y los pacientes con ERC. El músculo sarcopénico se caracteriza, entre otros, por una disminución en su capacidad regenerativa y una mayor presencia de fibrosis. El objetivo de esta tesis doctoral es estudiar el efecto de tres factores que podrían estar implicados en el desarrollo de fibrosis muscular y de la sarcopenia asociada al envejecimiento o a la ERC: la hiperfosfatemia, la endotelina-1 (ET-1) y las toxinas urémicas. Para ello, se realizaron ensayos en células de músculo esquelético (mioblastos) en cultivo y se analizó el efecto los factores mencionados sobre diferentes aspectos del proceso de regeneración muscular; y ensayos en animales de experimentación, empleando ratones envejecidos y ratas sometidas a nefrectomía 7/8, en los que se analizaron diversos parámetros del músculo esquelético. Los resultados mostraron que la hiperfosfatemia disminuye la diferenciación miogénica de los mioblastos en cultivo, promoviendo su diferenciación fibrogénica, y que la ET-1 induce los procesos de senescencia celular y de fibrosis en un mecanismo mediado por la producción de radicales libres y la activación de la vía PI3K-AKT-GSK. En el modelo animal de envejecimiento, se observó un aumento de los niveles circulantes de fósforo y de ET-1 en los ratones viejos, asociado a una mayor presencia de fibrosis y una peor función muscular. La restricción del fósforo en la dieta consiguió prevenir el aumento de los niveles séricos de ambos factores y atenuó la aparición de fibrosis muscular y de signos de sarcopenia. Por otro lado, las toxinas urémicas indujeron la detención del ciclo celular de los mioblastos y su apoptosis, a concentraciones similares a las observadas en pacientes con estadios avanzados de ERC. Dosis inferiores de toxinas urémicas, similares a las observadas en pacientes con estadios iniciales de ERC, disminuyeron la diferenciación miogénica de los mioblastos en cultivo, favoreciendo su conversión hacia un fenotipo fibro-adipogénico. En el modelo animal de ERC, se observó un aumento en la concentración plasmática de toxinas urémicas, asociado a una mayor presencia de fibrosis y adiposis muscular. En resumen, la hiperfosfatemia y el aumento de ET-1, por un lado, y la presencia de toxinas urémicas, por otro, estarían contribuyendo al desarrollo de fibrosis muscular y a la progresión de la sarcopenia asociada al envejecimiento o a la ERC, respectivamente.