Estudio de las bases moleculares de la radiosensibilidad asociada a fármacos antitumorales

Résumé

La radioterapia constituye uno de los pilares fundamentales en la terapia del cáncer, empleándose en aproximadamente un 40% de los pacientes oncológicos. Sin embargo, la radioresistencia intrínseca de determinados tumores y la aparición de resistencia adquirida tras el tratamiento de radioterapia supone una limitación seria para esta terapia. Por este motivo, una parte importante de la investigación oncológica se ha dirigido a la búsqueda de fármacos radiosensibilizantes, entre los que encontramos tanto terapias dirigidas como quimioterápicos convencionales. Así, en este trabajo hemos estudiado las bases moleculares de la radiosensibilidad asociada a una terapia dirigida como palbociclib y a un quimioterápico convencional como gemcitabina. Empleando líneas celulares con p53 funcional o no funcional y recurriendo a abordajes de interferencia y sobreexpresión génica hemos podido comprobar que palbociclib puede inducir radiosensibilidad en varios modelos celulares derivados de tumores humanos, siempre que se presente un eje ATM-p53-p21 funcional. Además, la caracterización de la vía de respuesta a daño a ADN nos ha permitido confirmar la inhibición de la actividad de ATM por palbociclib, a juzgar por el bloqueo de la activación de varios de los sustratos de ATM. Respecto al quimioterápico gemcitabina, empleando abordajes farmacológicos y de interferencia genética, hemos podido confirmar la implicación de la vía de señalización de p38MAPK, concretamente de la proteína p38β, como importante determinante de la respuesta celular al tratamiento combinado de gemcitabina y radiación ionizante. Por el contrario, hemos podido descartar la proteína p38α como mediador tanto de la respuesta al tratamiento combinado de radioterapia y gemcitabina como de la respuesta celular a radiación ionizante. En definitiva, este trabajo amplía los conocimientos sobre el mecanismo de molecular responsable de la radiosensibilidad asociada a palbociclib y gemcitabina. Además, esta tesis propone las proteínas p53/p21 como marcadores predictivos de la eficacia del tratamiento combinado de palbociclib y radioterapia. En lo referente a gemcitabina nuestros datos, por otro lado, establecen la proteína p38β como biomarcador que permita predecir la respuesta del paciente al tratamiento combinado de gemcitabina y radioterapia.