Caracterización fenotípica y funcional del compartimento T de pacientes con artritis reumatoide de reciente diagnóstico en función de la respuesta durante los seis primeros meses de tratamiento con metotrexano

Resumo

Introducción: La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad crónica inflamatoria con afectación sinovial y sistémica de etiología desconocida y alta incidencia social. Existen evidencias de afectación y participación del compartimento linfocitario T CD4+, sin embargo, su papel en las fases iniciales de la enfermedad y su implicación en la distinta respuesta de los pacientes con AR al tratamiento con metrotexato (MTX) está en discusión. Hipótesis y objetivos: Caracterizar el fenotipo y función de los linfocitos T CD4+ y en sus estados de activación/diferenciación definidos como novatos (TN), memoria central (TMC), memoria efectora (TME) y efectores (TE) en pacientes de AR de reciente diagnostico en función de la respuesta al MTX durante los primeros seis meses de enfermedad. Material y métodos: Se realizó un estudio prospectivo traslacional longitudinal en 47 pacientes de AR y 29 controles. Se obtuvieron células mononucleares de sangre periférica analizadas fenotípicamente y funcionalmente mediante citometría de flujo policromática. Adicionalmente, se extrajeron sueros que fueron analizados mediante luminometría. Resultados: Los pacientes de AR de reciente diagnóstico mostraron respecto de los controles sanos: una expansión en las cifras de linfocitos T, TN, TME y TE CD4+; una reducción significativa en el porcentaje de linfocitos TN CD4+CD31+ y linfocitos T reguladores, un incremento de TN y TMC KI-67+CD4+, TE CD4+CD28-; TN, TMC CD4+IL-17A+; TME, TE CD4+IFN-¿+ y TN, TMC CD4+IL-17A+IFN-¿+. Además, también se observó un incremento en el porcentaje de proteína fosforilada STAT-1 y STAT-3 y proteína total STAT-6 en los T CD4+. Por otro lado, los pacientes que no respondieron al tratamiento con MTX presentaron un aumento de las cifras basales de linfocitos TME respecto de los pacientes respondedores con valor predictivo en el momento de diagnóstico (AUC=0.865, sensibilidad de 100% y especificidad 75%). Se observa una expansión de la familia Vß5.1 y Vß2 en el repertorio del TCR en los linfocitos TME y TE CD4+ a los seis meses en los pacientes no respondedores al MTX, y de la familia Vß8 en TE CD4+ en los respondedores. Además, los pacientes no respondedores presentaron aumento en la expresión de KI-67+CD4+; TE CD4+CD28- y TN, TMC CD4+IL17A+ y de TN, TMC y TME CD4+IFN-¿+ respecto de los respondedores al inicio del estudio. Este aumento persiste a seis meses en la expresión del IL-17A, mientras que se normalizan los valores de IFN-. Conclusiones: Los pacientes con AR de reciente diagnóstico presentan una marcada alteración del compartimento linfocitario T CD4+ que permite diferenciar entre los pacientes que responden o no a al tratamiento con MTX. Además, el MTX no es capaz de normalizar el inadecuado comportamiento que presentan las distintas subpoblaciones de linfocitos T CD4+ en los pacientes con AR.