Tgfβ3implicaciones en la fisiopatología del riñón

Resumen

La mayor parte de las enfermedades renales cursan con una fase de fibrosis que es independiente de la etiología de la enfermedad. Hace unos años se estableció que una de las principales proteínas implicadas en el proceso fibrótico era TGFβ1. Entre otras funciones, TGFβ1 promueve procesos de transición de epitelio a mesénquima (TEM) y la activación de fibroblastos a miofibroblastos, que secretan grandes cantidades de colágeno y otros componentes de la matriz extracelular. Sin embargo, dentro de la familia de TGFβ existen otras dos isoformas – TGFβ2 y TGFβ3 - sobre las cuales se tiene muy poca información. El conocimiento existente acerca de TGFβ3 es controvertido y poco concluyente. Con el objetivo de estudiar el papel de TGFβ3 en el riñón, en este estudio se utilizó un modelo murino C57/Bl6J heterocigoto a nivel global para el gen Tgfβ3 (Tgfβ3+/-) a diferentes edades (1, 4 y 16 meses) y sometidos a dos tipos de dietas, dieta control (CD) y dieta rica en grasa (HFD). En esta tesis, se muestra que TGFβ3 es crucial en el mantenimiento del funcionamiento normal del riñón, no sólo a nivel de fibrosis. En ratones macho de 16 semanas en CD, la disminución de los niveles de TGFβ3 promueve la aparición de fibrosis, procesos de TEM (aumento de N-cadherina y bajada de E-cadherina), disminución de la degradación de matriz extracelular, un incremento en el grosor de la membrana basal glomerular y la fusión de procesos podocitarios. Además, se muestra que TGFβ3 está implicado en el metabolismo lipídico renal y la correcta función mitocondrial. Su déficit promueve la disminución en la expresión de genes implicados en la oxidación de lípidos (Pgc1, Cpt1 y Pparα) y de los “oxfogenes”, implicados en la respiración celular, lo que lleva a un incremento del estrés oxidativo. Estos animales también muestran una desregulación del sistema inmune con alteraciones en la polarización de macrófagos. Todos estos efectos se ven agravados cuando se somete a estos animales Tgfβ3+/- a una dieta rica en grasa presentando, además del daño propio de la dieta, una mayor hiperfiltración y pérdida de podocitos, frente a los animales control alimentados con la misma dieta. Así también, se muestra como los niveles de TGFβ3 disminuyen significativamente a nivel renal en modelos lipotóxicos tanto in vivo, en el ratón ob/ob, como in vitro, en podocitos tratados con ácido palmítico. Por último, para dilucidar mecanismos posibles por los que TGFβ3 lleva a cabo estas acciones, se realizaron estudios in vitro en podocitos y células tubulares (MCTs) deficientes para Tgfβ3 (siTGFβ3), que corroboran los resultados del modelo animal Tgfβ3+/-, en los que se muestra la sobreactivación de las rutas no canónicas, ERK1/2 y JNK, y como PPARα podría estar liderando los cambios metabólicos y mitocondriales que se derivan de la falta de TGFβ3.