Análisis de control de preparados farmacéuticos mediante técnicas analíticas de espectroscopía vibracional

Resumen

La tendencia actual en el control de calidad farmacéutico va dirigida hacia que los fabricantes tengan un mayor entendimiento del proceso de manufactura, de forma que la calidad del producto se construya a lo largo de este, y no solo se evalúe en el producto terminado. En este sentido las espectroscopías en el infrarrojo cercano y Raman son aptas para implementarse en esta nueva perspectiva del control farmacéutico. El material objeto de estudio durante esta tesis fueron los comprimidos farmacéuticos, la forma de administración oral más común. Una ventaja de las técnicas mencionadas antes es que el análisis es no destructivo, y es mucho más rápido en comparación a un método tradicional por cromatografía. En este último generalmente se procesa el comprimido completo, mientras que en las técnicas espectroscópicas lo que se conoce a priori es el área irradiada, pero poco puede predecirse respecto a la profundidad de la cual se obtiene el espectro. Esto se traduce en que pueden haber problemas debido al submuestreo en el análisis de cada comprimido. Durante esta tesis se realizaron varios trabajos en los que se determinó el impacto del error de muestreo al seguir prácticas de registro de espectros comunes y viables en términos prácticos. Se hizo un trabajo para un material de composición homogénea, del cual la Teoría de Muestreo predice que su análisis está libre de problemas relacionados con el muestreo; y en orden de complejidad creciente, otro con mezclas binarias, un material típico en estudios de Teoría de Muestreo, para el cual se prepararon unos comprimidos hipotéticos que están en el límite de la dosis baja, pero que únicamente contienen dos compuestos. Comúnmente cuando se habla de "situaciones límite" en los análisis que utilizan técnicas espectroscópicas, se hace mención del bajo porcentaje en peso en el cual se encuentra el analito. Como parte de esta tesis se puso a prueba este concepto para la irradiación mediante láser de las mediciones por espectroscopía Raman, donde el factor tamaño de partícula estaba altamente controlado en los comprimidos preparados. Todos los hallazgos encontrados en estos estudios, se utilizaron para un estudio comparativo realizado con 4 espectrómetros Raman (los cuales operaban en modo retrodispersión o transmisión), y un instrumento NIR con el que se realizaron mediciones por reflectancia difusa y transmitancia, en el cual se desarrollaron diferentes modelos de calibración para el análisis del contenido de ingrediente activo (API por sus siglas en inglés) de dos medicamentos comerciales de baja dosificación. Los resultados obtenidos son la suma de las diferencias debidas a la naturaleza intrínseca de las mediciones en modo retrodispersión y transmisión, de las diferentes áreas irradiadas, y de las dimensiones de los distintos comprimidos con los cuales se prepararon los conjuntos de calibración, y de los comprimidos analizados cuantitativamente. Todos estos factores tienen que ver con la cantidad de material muestreado, y con la calidad de los espectros luego de la selección de ciertos parámetros de adquisición. Posteriormente los valores determinados por estas técnicas se evaluaron siguiendo la prueba incluida actualmente en las farmacopeas. Uno de los comprimidos comerciales investigados posee unas ranuras grabadas en una de sus caras, las cuales en la práctica se usan para obtener dosis de menor concentración (mitad o cuarto de comprimido). La FDA publicó en 2013 una guía sobre comprimidos ranurados, en la cual se propone una estrategia para la evaluación de los posibles fragmentos que se pueden obtener luego de su división, y como parte de esta tesis se ha propuesto la espectroscopía Raman para la determinación del contenido de API en estos posibles fragmentos. Los valores predichos para estos se evaluaron siguiendo la guía de la FDA.