Glicomiméticos y Glicoligandos anfifílicosinteracciones con enzimas, receptores y ácidos nucleicos

Résumé

En esta Tesis hemos preparado derivados de beta-ciclodextrina, metil alfa-D-glucopiranosa y alfa,alfa'-trehalosa adaptados para su aplicación al transporte vectorizado de fármacos, la transfección génica y/o en la modulación del sistema inmune innato. Para el transporte vectorizado de fármacos se ha utilizado una estrategia de síntesis convergente en la que a un precursor monofuncionalizado de beta-ciclodextrina, que actúa como plataforma de complejación de fármacos poco solubles en agua, se acopla una antena de biorreconocimiento que facilita el transporte dirigido del fármaco; en este caso chaperonas farmacológicas con estructura de iminoazúcares sp2. Para la preparación de vectores de transfección génica se han utilizado como plataformas sacarídicas el metil alfa-D-glucopiranósido y la alfa,alfa'-trehalosa, a las que se han incorporado elementos estructurales que promueven la autoorganización mediante métodos de funcionalización selectiva. De esta manera se han obtenido derivados catiónicos mono- y disacarídicos de naturaleza anfifílica capaces de formar nanopartículas, bien de manera espontánea, bien en presencia de un plásmido. La versatilidad de esta aproximación sintética permite acceder a una colección de moléculas con gran variabilidad estructural sobre las que se han realizado estudios para establecer relaciones entre su estructura molecular y sus propiedades de autoorganización y transporte de genes. Los derivados catiónicos de la metil alfa-D-glucopiranosa y la alfa,alfa'-trehalosa, sintetizados mediante los métodos de funcionalización selectiva antes mencionados, presentan semejanza estructural con moléculas anfifílicas cargadas que tienen un importante papel modulador de la actividad del sistema inmune innato al interaccionar con el receptor "toll-like" TLR4. Dado que tanto derivados catiónicos como aniónicos son susceptibles de actuar como ligandos regulardores de la actividad del TLR4, hemos puesto a punto también la síntesis de análogos aniónicos anfifílicos y, en colaboración con el Prof. F. Peri (Universidad de Milano Biccoca) hemos evaluado la actividad moduladora de la respuesta inmune de ambas familias de glicolípidos.