Teràpia gènica amb hHGF en models de dany renal

Resumen

La isquèmia renal és una de les principals causes del Fracas Renal Agut i en el context del trasplantament renal predisposa l’òrgan a un dany crònic i a una possible pèrdua de l’empelt. La cèl•lula epitelial tubular representa una de la unitats renals principalment afectades en el dany per isquèmia reperfusió. Al mateix temps, és una de les principals efectores del dany mitjançant la secreció de citoquines inflamatòries, reclutament de cèl•lulas inflamatòries infiltrants (que contribueixen a la generació d’inflamació i fribrosi). El factor de creixement dels hepatòcits (HGF) és una citoquina multifactorial que ha estat estudiat, des del seu descubriment fa 25 anys, per les seves propietats anti-apoptòtiques anti-inflamatòries, anti-fibròtiques i regeneratives. L’expressió d’aquest factor es veu augmentat immediatament després d’un insult (tòxic, isquèmic o inflamatori) però és ràpidament desplaçat per la generació de factors inflamatoris i fibròtics. Per pal•liar aquest desequilibri, l’ús terapèutic de la proteïna recombinant d’HGF com a suplement, és efectiva tot i que la seva curta vida mitja resulta problemàtica. La teràpia gènica in vivo mitjançant electroporació permet aconseguir elevats nivells de proteïna circulants i evitar els problemes de citotoxicitat, oncogenicitat, immunogenicitat o baixa eficiència asociats a altres mètodes de transferència gènica (virals, liposomes, xoc osmòtic). La transferència gènica in vivo d’HGF mitjançant electroporació intramuscular o intrarenal és altament efectiva per l’obtención de nivells sostinguts de la proteïna circulant i en el teixit. En models experimentals de dany per isquèmia/reperfusió i trasplantament renal l’electrotransferència amb HGF ha resultat en una disminució de l’apoptosi, disminució de l’expresió de citoquines inflamatòries i fibròtiques i menor infiltració de cèl•lules inflamatòries i per tant en una millor funció renal i una major conservació del parènquima renal. Mitjançant la modelització d’aquest dany in vitro mitjançant un cultiu de cèl•lules tubulars epiteliales transfectades amb HGF i sotmeses a hipòxia s’ha observat l’efecte inflamatori de la deprivació d’oxígen sobre la cèl•lula tubular i l’efecte antiinflamatori d’HGF. En conclusió, la teràpia gènica amb HGF es demostra efectiva en el tractament de diferents insults o danys renals en el context del transplantament mitjançant el seu efecte anti-apoptòtic i anti-fibròtic.